试验显示Adagrasib有望用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC、CRC和其他实体瘤

第32届EORTC-NCI-AACR分子靶点和治疗研讨会上发布的多队列1/2期KRYSTAL-1试验结果显示，Adagrasib（MRTX849）在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和其他实体瘤患者中显示出可接受的安全性和良好的临床活性。

Adagrasib的工作原理是不可逆地、选择性地与KRAS G12C突变（在其非活动状态）结合，阻断其发送细胞生长信号，从而引起癌细胞死亡。这种突变发生在大约14%的肺腺癌（NSCLC最常见的亚型）、3%到4%的结直肠癌和2%的胰腺癌中，全世界每年有超过10万人出现这种突变。

试验情况

这项试验评估了adagrasib用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者，这些患者先前接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。在剂量扩展阶段，评估了每次600mg，每日两次的剂量，并确定其为2期推荐剂量。

试验的主要终点包括安全性、药代动力学、临床活性和疗效。探索性目标包括药效学生物标志物的评估以及分子标记物与抗肿瘤活性的相关性。

NSCLC患者

对于NSCLC患者，截至2020年8月30日，79名先前接受过治疗的NSCLC患者（57%为女性；中位年龄，65岁[范围，25-85]；22%/78%ECOG PS 0/1）在1/1b期（n=18）或2期（n=61）队列中接受了adagrasib治疗，每次600mg，每天两次。在51例可评估临床活性的患者中（14例来自1/1b期，37例来自2期），45%有客观缓解；其中包括5例未确认的部分缓解（PR），他们仍在治疗中。疾病控制率为96%。

随访时间较长的14例1/1b期可评估临床活性的患者中，确认的客观缓解率（ORR）为43%，大多数有缓解的患者（4/6）已经进行了超过11个月的治疗。治疗的中位时间为8.2个月（范围1.4-13.1+）。

NSCLC患者最常见的（>20%）治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心（54%）、腹泻（48%）、呕吐（34%）、疲劳（28%）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高（23%）。此外，唯一常见的（>2%）3级或4级严重TRAE是低钠血症（3%）。

Dana Farber癌症研究所Lowe胸科肿瘤中心主任Pasi A. Jänne博士说：“KRAS G12C患者群体没有被验证过的靶向疗法。一旦化疗或免疫疗法对病人无效，治疗选择就有限了。因此，我们看到45%的接受adagrasib治疗的患者出现缓解，非常有意义，因为它为这部分肺癌患者开辟了新的治疗选择。”

CRC和其他实体瘤

截至同一数据截止日期，31例接受adagrasib每周两次600mg治疗的1/1b期患者（CRC，n=2）和精选2期患者（CRC，n=22；其他实体瘤，n=7）有初步安全性数据。对于所有31名患者，基线特征包括中位年龄63岁（范围25-80岁），45%为女性，ECOG PS为0/1的比例分别为29%/71%。

在可评估的CRC患者中，17%（3/18）有确认的客观缓解，3名患者中有2名仍在治疗中。94%（17/18）的患者疾病得到控制，18名患者中有12名仍在治疗中。

此外，其他实体瘤队列中的6名患者可评估临床活性。1例子宫内膜癌患者和1例胰腺癌患者出现确认的PR；1例卵巢癌患者和1例胆管癌患者出现未确认的PR。另外，接受治疗的2例阑尾癌患者出现疾病稳定。所有这6名患者都仍在治疗中。

关于安全性，在CRC或其他实体瘤患者中，最常见的（>20%）TRAE包括腹泻（58%）、恶心（52%）、疲劳（42%）和呕吐（36%）。

联合其他靶向疗法

值得注意的是，研究人员也在寻求将adagrasib与其他靶向疗法相结合，如治疗NSCLC的派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）、治疗CRC的西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux）、研究用于NCSLC或CRC的SHP-2抑制剂TNO-155、以及治疗NSCLC的阿法替尼（afatinib）。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/adagrasib-shows-promise-in-phase-1-2-trial-for-kras-g12c-mutated-nsclc-crc-and-other-solid-tumors