治疗慢阻肺是否、何时用高剂量 ICS？这个指标是重要参考
01
不同剂量 ICS 对慢阻肺抗炎作用的影响
慢阻肺以持续性气流受限为特征，气流受限多呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。慢阻肺的炎症反应不仅局限于肺部，也可导致全身不良反应[2]。因此，早期进行抗炎治疗可能有效预防疾病进展[3]，指南中 ICS 是最常使用的抗炎药物之一[1]。
研究表明，除浆受体外，尚存在细胞膜激素受体(膜受体)，这是糖皮质激素产生快速效应的原因之一。膜受体的数量仅占受体总量的 10 %~25 %左右， 而且它的解离常数远高于浆受体的解离常数。只有更高剂量 ICS 方可有效启动数量少、亲和力低的膜受体，从而保证疗效[4]。因此，慢阻肺患者治疗时需要选择适合剂量的 ICS 方可更好进行抗炎。
02
血嗜酸性粒细胞指导 ICS 的治疗及剂量选择
血嗜酸性粒细胞（EOS）是评估患者气道炎症水平的常用指标，在 2017 年 GOLD 中首次被推荐作为生物标志物用于指导慢阻肺患者稳定期药物选择[5]。血 EOS 持续升高也是评估慢阻肺急性加重风险和激素治疗反应的重要指标[5]。有研究显示，相比安慰剂组，EOS 增多患者使用 ICS 治疗后症状和运动能力改善比安慰剂组更明显[6]。
另外，根据 GOLD 2021 指南[7]：初始治疗中，GOLD 分级 D 组患者（mMRC ≥ 2，CAT>10，≥ 2 次中度急性加重或 ≥ 1 次因急性加重住院），如血 EOS＞300/μl，强烈推荐 ICS/LABA 治疗（表 1）。在后续随访治疗中，使用单支扩剂治疗后仍存在持续性急性加重，建议升级为 LABA/LAMA 或 ICS/LABA，如血 EOS＞300/μl 或者当 EOS ≥ 100/μl，且 ≥ 2 次中度急性加重或 ≥ 1 次因急性加重住院时，考虑升级 ICS/LABA 治疗。
表 1. 初始含 ICS 治疗的考虑因素
此外，EOS 可以指导 ICS 的剂量选择。有研究发现相比于中剂量 ICS 组，高剂量 ICS 在血 EOS 增高的患者中急性加重率降低最显著（图 1）[8]。
图 1. 高剂量和中等剂量 ICS/LABA 治疗不同 EOS 水平慢阻肺患者，每例患者年急性加重发生情况
03
高剂量 ICS/LABA 临床获益
高剂量 ICS 在理论上可以发挥更好的抗炎作用，尤其对血 EOS 升高的患者，可以显著降低患者每年急性加重频率。那么高剂量 ICS/LABA 对所有慢阻肺患者而言，还有哪些临床获益？
相比中剂量 ICS 组，高剂量组可显著改善患者肺功能及临床症状评分
台湾的一项为期 1 年的前瞻性、随机、非盲研究，纳入 3 所三级医疗中心的 237 名慢阻肺患者，按 1:1 随机分为高剂量 ICS 组（丙酸氟替卡松 1000 μg/d 沙美特罗 100 μg/d）和中等剂量 ICS 组（丙酸氟替卡松 500 μg/d 沙美特罗 100 μg/d），旨在评估高剂量和中等剂量丙酸氟替卡松联合沙美特罗治疗慢阻肺的疗效。研究结果证实相比于中等剂量 ICS/LABA，高剂量 ICS/LABA 可显著改善患者肺功能（FEV1）和临床症状（CAT）评分（图 2）[9]。
图 2. 高剂量和中等剂量 ICS/LABA 治疗慢阻肺 52 周患者 FEV1 及症状（CAT 评分）改善情况
相比安慰剂，高剂量 ICS/LABA 可显著改善患者肺功能
另一项为期 24 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，纳入 12 家医院 445 名中重度 COPD 患者，随机分为沙美特罗/氟替卡松 50/500 和安慰剂组，每天 2 次 DPI 吸入。研究结果证实，沙美特罗/氟替卡松 50/500 治疗 24 周，显著提高支气管舒张前 FEV1 180 ml（图 3）[10]。
图 3. 沙美特罗/氟替卡松 50/500 治疗 24 周，支气管舒张前 FEV1 改善
相比安慰剂，高剂量 ICS/LABA 可显著降低患者急性加重风险
经典 TORCH 研究是一项为期 3 年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入 6112 例 COPD 患者，这些患者的吸入支气管扩张剂前一秒用力呼气容积（FEV1）< 60% 预计值。比较沙美特罗/氟替卡松 50/500、安慰剂、单用沙美特罗和单用氟替卡松的疗效。研究证实相比安慰剂，沙美特罗/氟替卡松 50/500 治疗 3 年显著减少中重度急性加重风险 25%（图 4）[11]。
图 4. 沙美特罗/氟替卡松 50/500、单用沙美特罗 50、单用氟替卡松 500 与安慰剂治疗 3 年后慢阻肺患者急性加重发生频率
总结
慢阻肺炎症反应贯穿全程，需要 ICS 进行抗炎。血 EOS 可以作为指导 ICS 的剂量选择的参考指标，更高剂量 ICS 才能更好的发挥抗炎疗效。相比低剂量或安慰剂而言，高剂量 ICS 联合 LABA，尤其是沙美特罗/氟替卡松 50/500 在改善患者肺功能及临床症状，降低患者急性加重频率等方面优势突出。
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参考文献：
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[2]. 中华医学会,等.中华全科医师杂志,2018,17(11):856-870.
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[5]. 王红梅,等. 中华全科医学,2020,18(5):815-820.
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[9]. Cheng SL, et al.Drug Des Devel Ther. 2014 May 28;8:601-7.
[10]. Zheng JP, et al. Chest. 2007 Dec;132(6):1756-63.
[11]. Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007 Feb 22;356(8):775-89.
PM-CN-FPS-MONO-210003有效期至2023年3月
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