HATU等酸胺缩合试剂副产物和中间态结构和MS分析

EDCI缩合剂(CAS号：25952-53-8，分子式：C8H18ClN3，分子量：191.70)可以说是酸胺缩合中最常用的缩合剂了，通常与HOBt(1-羟基苯并三唑, CAS号：2592-95-2)或DMAP搭配使用。

常见的加料顺序有，其它试剂加在一起，溶于DCM，DMF等溶剂中，最后加胺或EDCI。这里小编想和大家分享的是，其实很多时候如果胺的活性比较高，在这里是不需要加三乙胺或二异丙基乙基胺的。在这里有几个地方与大家分享一下。第一个就是，反应为什么要加HOBt等试剂，我们先来看一下机理。酸和胺作用生成高活性的中间态1，这个时候如果没有活性高的亲核试剂与其结合，它很容易生成无活性的副产物脲2。而有HOBt或HOAt参与时，高活性的中间态1会被捕捉到生成活性较高的中间态3。如果胺的活性不高，很容易停留在中间态3，这个时候我们有两个选择，第一个是提高反应温度，往往会有可接受的结果出现；另外一个选择是，可使用强碱如NaH或LiHMDS来活化惰性胺，然后慢慢向活性酯3的体系滴加，往往也有效果。

很多时候，低活性的胺或大位阻的酸，大家可以尝试EDCI/Pyridine或POCl3/Pyridine体系，往往会有奇效。在这里吡啶即作为碱，杂原子氮也可作为亲核位点活化羧酸或酰氯。前几天我们分享的高活性试剂推文（“万能”酸胺缩合试剂，大位阻酸，低活性胺“通吃”，还不消旋）也是一个非常不错的方法。

提到酸胺缩合不得不提的另外一个试剂当属HATU了（CAS号：148893-10-1），这类试剂活性较高，往往不需要添加额外的HOBt或HOAt，当然小编也在文献见过可以添加这些试剂。

很多时候，对于酸胺缩合反应，大家对于加料顺序（加料和淬灭顺序关乎有机反应成败）一般都不会太在意，说实话，只要酸胺的活性和位阻合适，这类反应只要不加错料，都能做出来。小编记得这类反应最喜欢的搭配是：HATU/DIPEA/DMF，加料顺序是：酸胺，再加溶剂，最后加HATU。然而，对于低活性的酸，高活性的胺进行这类反应时，这样加料会出现问题。由于酸的活性低，体系里的胺很容易与HATU反应生成副产物胍2。这个时候一个合理的办法是最后加胺，先让酸花一点时间生成活性酯，然后再加胺，这样可以显著提高产率。如果胺的活性非常低的话，这个时候可以考虑升温或NaH,以及LiHMDS活化胺。

印象里CDI的使用在工艺里面见得多一些，这类试剂除了可作为C1合成子外，也是一类非常好的活化羧酸的试剂。通常情况下只需要将酸，CDI（1.1-1.2当量，这里不宜加太多，否则后续的胺会与未反应完的CDI反应）在THF或DCM中反应1-2小时，再把胺加入搅拌即可。对于活性低的胺可以选择加热。活性酰基咪唑1，可用于活性更低的磺酰胺与其反应，可有机碱加热；或NaH或LiHMDS活化磺酰胺再与酰基咪唑反应。羧酸对应的酰基咪唑在LCMS里面是可以稳定检测到的。

T3P也是一类应用较广泛的试剂，反应结束后后处理操作也比较方便。在这里机理我们就不做赘述。大家需要牢记的是一般市售的T3P试剂是含量50%的乙酸乙酯溶液，量千万不要算错了。