【有机】JACS：Fe催化芳香酮邻位C-H的高烯丙基化
C-H键的官能团化反应具有步骤和原子经济性的优点，因此一直是有机化学家研究的热点。目前，实现C-H键的官能团化主要依靠设计合适的导向基团，并以过渡金属作为催化剂来获得目标产物。因此，过渡金属催化的C-H官能团化反应已经成为非常重要的构建C-C或C-X（X=O、N、S等杂原子）键的方法。通过C-H键官能团化反应在芳香环上引入烯丙基或烯烃的策略发展较早，并已广泛地应用到有机合成中。近年来，有机化学家尝试利用C-H键活化在芳香环上引入高烯丙基，但由于高烯丙基产物易发生异构化或者β-H消除，因此如何实现高效的高烯丙基插入是当前的研究热点之一。到目前为止，主要有两种C-H键活化策略可实现高烯丙基插入：（1）利用芳香环的导向基团，在过渡金属催化下，通过高烯丙基卤化物或环丙基甲基卤化物在芳香环上引入高烯丙基（Figure 1a）；（2）芳香酮化合物与1,6-烯炔在Rh或Co催化下，在羰基邻位引入含五元环的高烯丙基基团（Figure 1b）。
近日，日本庆应义塾大学的Fumitoshi Kakiuchi教授课题组报道了Fe催化芳香酮邻位C-H键的高烯丙基化（Figure 1c）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c00237）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
受课题组先前对Fe催化芳香酮C-H键对烯烃的反马氏加成研究的启发，作者选择5 mol%的Fe(PMe3)4作为催化剂，以对三氟甲基苯基新戊酮（1a）和1-亚甲基-2-苯基环丙烷（2a）作为反应底物，对反应温度与溶剂进行了筛选（Table 1）。首先，反应在THF溶剂中70 ℃条件下反应，能以57%的NMR产率得到邻位C-H键高烯丙基化的产物4aa，并且没有观察到其他偶联产物和异构化产物的产生。作者进一步筛选了DMF、甲苯、正己烷、环己烷和无溶剂条件，发现以环己烷为溶剂时，NMR产率可达79%。在溶剂为环己烷的基础上，作者筛选了反应温度与化合物当量，最终确定了Fe(PMe3)4为催化剂、环己烷为溶剂和反应温度为40 ℃的反应条件，并以97%的NMR产率得到高烯丙基化产物4aa。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优反应条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Table 2）。首先，作者研究了对三氟甲基苯基新戊酮1a与不同取代基取代的亚甲基环丙烷的反应情况。结果显示，各种吸电子基、给电子基、多环和烷基取代的单取代亚甲基环丙烷底物均可与1a发生反应，以较高的产率得到高烯丙基化产物（4ab-4ai）。除此之外，双取代亚甲基环丙烷底物也适用于该反应条件。当R1为三氟甲基时，由于环丙烷甲基化副产物的存在，反应仅以26%的分离产率得到化合物4aj；但当R1为H时，反应能以74%-78%的分离产率得到目标产物（4bj-4bl）。最后，作者发现反式2,3-二苯基取代的亚甲基环丙烷底物2m与1a反应得到化合物4am，NMR产率仅为46%（eq 1）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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接下来，作者考察了芳香酮底物的适用范围（Table 3）。当R2为叔丁基时，R1为酯基、氰基和三氟甲基的芳香酮底物均可与亚甲基环丙烷2反应，以较高的产率得到高烯丙基化产物（4ca-4ea）。而R1为邻位甲基时，却没有得到预期产物4fj。当R1为H时，R2可为烷基、苯环或取代苯环，反应均能以良好的产率得到高烯丙基化产物（4gl-4kl，4oa-4ta）。此外，该反应还能耐受芳香环状酮底物（4ll-4nl），以68%-75%的分离产率得到目标产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者对高烯丙基化产物的实用性进行了研究（eq 2）。作者发现，高烯丙基化芳香酮产物可以通过羰基-烯烃复分解反应得到关环产物，化合物4oa在Mo复合物6的催化下，能以74%的产率得到苯取代的1,2-二氢化萘。衍生化研究说明了高烯丙基化芳香酮可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者利用氘代实验和同位素动力学实验对反应的催化机理进行了研究（Figure 2）。首先，使用同位素氘取代的1b-d5与2j在5 mol% Fe(PMe3)4催化下反应1h，回收原料的1H NMR与2H NMR表征结果显示，并未观察到1b-d5与2j间H/D交换的发生，表明反应是经由化合物2j的1,2-插入发生的（Figure 2a）。接下来，作者通过竞争性和平行同位素动力学实验发现，反应的kH/kD值分别为1.9和1.7，说明C-H键断裂或加氢金属化是反应的限速步骤（Figure 2b, c）。基于上述研究，作者提出机理假设（Figure 2d）。首先，亚甲基环丙烷底物的强反馈键使其与Fe(0) A发生耦合得到复合物B；复合物B随后在芳香酮邻位C-H发生氧化加成得到中间体C。然后，中间体C发生分子内区域选择性加氢金属化得到环丙烷甲基铁络合物D；随后在位阻小一侧发生β-C消除得到高烯丙基铁中间体E。最后，中间体E发生还原消除得到高烯丙基化产物4。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Fumitoshi Kakiuchi教授课题组报道了Fe(PMe3)4催化芳香酮邻位C-H键的高烯丙基化反应，该反应条件温和，且对于单取代或多取代的亚甲基环丙烷和芳香环状酮等底物均具有良好的适用性。产物还可通过羰基-烯烃复分解反应衍生为其他常见的并环化合物，在药物化学和有机合成中具有一定的实用性。