伊匹单抗疗效横跨八大肿瘤绽放光彩，实力撑起免疫治疗半边天
免疫治疗除了PD1/PDL1单抗，还有另一类研发起始时间更长久的CTLA4单抗。这种似乎被人们忽视的免疫检查点抑制剂研究数据跨越各癌种，并且在与PD1配合使用中取得了增效的成绩，成为肿瘤治疗不可缺少的一大块。其中，百时美施贵宝（BMS）公司研发的CTLA4抑制剂ipilimumab（伊匹单抗，Yervoy），近年来在各癌种中开花结果，为各类患者提供了有效的免疫治疗方案。伊匹单抗目前也获得多项FDA批准适应症，以下小编给大家全面展现该药亮点。
机制简介：阻断CTLA4，防止肿瘤逃逸免疫杀伤
CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）表达于活化的T细胞表面的跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸。针对这一机制，开展了CTLA4抑制剂的临床研发之路。伊匹单抗研发至今，已硕果累累。
目前FDA获批适应症如下：
1.不可切除或转移性黑色素瘤的成人及儿童患者（12岁及以上）；
2.牵涉到局部淋巴结大于1mm的皮肤黑色素瘤，在完全切除（包括全淋巴结切除术）后的辅助治疗；
3.与nivolumab（O药，Opdivo）联合一线治疗中高危的晚期肾细胞癌患者；
4.与O药联合用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗进展后的年龄≥12岁MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者。
除了获批用法，伊匹单抗的临床数据遍布各癌种，以下细说。
▼
非小细胞肺癌
① Checkmate 012研究是一项开放、Ⅰ期、多队列临床研究，是第一个报出免疫双药联合一线治疗晚期NSCLC结果的试验。患者随机接受O药1mg/kg/2周+伊匹单抗1mg/kg/6周，O药3mg/kg/2周+伊匹单抗1mg/kg/12周，或O药3mg/kg/2周+伊匹单抗1mg/kg/6周。共纳入78例患者。
ORR：最高ORR为O药3mg/kg/2周+伊匹单抗1mg/kg/12周组，达到了47%，DCR为79%。另外，O药3mg/kg/2周+伊匹单抗1mg/kg/6周组的ORR达到了38%，DCR为76%。
PFS：以上两组的中位PFS为8.1m vs 3.9m。
按照PDL1表达进行分析，下图直观得出随着PDL1表达升高，O药+伊匹单抗的疗效也逐步提高。
安全性方面，两组的3-4级AE（不良反应）发生率为37%及33%。
② Checkmate568这项II期研究纳入了288例初治的晚期NSCLC患者，接受O药3mg/kg/2周+伊匹单抗1mg/kg/6周治疗。
ORR：总体人群的ORR为30%。按PDL1表达分层，PDL1≥1%的ORR明显更高，为41%，PDL1＜1%的ORR为15%。再按TMB分层，无论PDL1表达如何，TMB≥10mut/Mb患者的ORR明显高于TMB＜10的患者。
PFS：所有患者的中位PFS为4.2个月。按PDL1表达分层，PDL1≥1%患者的PFS较PDL1＜1%延长了4个月（6.8m vs 2.8m）。TMB≥10及＜10的中位PFS分别为7.1m vs 2.6m。
AE：3-4级AE发生率为29%。
这项研究说明了O药联合伊匹单抗一线治疗NSCLC的有效性，并且疗效受到了PDL1及TMB的影响。
③伊匹单抗+K药后线治疗晚期NSCLC
该I/II期试验分析为KEYNOTE-021研究中的队列D及H的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。纳入患者为既往接受过≥1线铂类化疗或其他靶向治疗失败后。队列D及H的入组患者都接受帕博丽珠单抗pembrolizumab（Keytruda，K药）及伊匹单抗（Ipilumumab，CTLA4单抗）治疗，3周/次。总共纳入51例患者，其中队列D为计量探索组，纳入了18例患者（3例用K药10mg/kg+伊匹1mg/kg，3例用K药10mg/kg+伊匹3mg/kg，12例用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg）；队列H为剂量扩增组，纳入的33例患者都接受K药2mg/kg+伊匹1mg/kg治疗。
共有71%的患者既往接受过≥2线治疗，33%的患者接受过≥3线治疗。值得注意的是，试验并不排除EGFR/ALK突变及脑转移，在所有患者中有22%的患者出现EGFR突变，有29%的患者出现脑转移。
ORR：在44例接受K药2mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的患者中，客观有效率ORR为30%（其中1例为完全缓解CR，12例为部分缓解PR），疾病控制率DCR为55%。中位起效时间为2.7个月，中位疗效持续时间为10.5个月。
上图为使用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg的患者肿瘤大小变化情况，标*为PDL1表达≥1%。
6例接受K药10mg/kg+伊匹单抗（1或3mg/kg）的患者中，ORR达到了50%，DCR为83%。中位起效时间为1.4个月，中位疗效持续时间未达到。
亚组分析：
1. PDL1表达：PDL1表达＜1%的患者ORR为25%，PDL1表达1-49%的ORR为39%，PDL1表达≥50%的ORR为17%。PDL1表达越高，疗效并不见得越好，试验表明免疫联合疗法并不依赖于PDL1表达。
2. EGFR突变：EGFR阳性患者的ORR为10%，可以看出EGFR突变影响免疫治疗疗效，与既往研究结果一致。
3. 既往治疗线数：既往接受过＜2线治疗的患者ORR为38%，接受过≥3线治疗的ORR为26%。
PFS及OS：
中位PFS（无进展生存期）为4.1个月，6个月的PFS率为32%。中位OS（总生存期）为10.9个月，6个月的OS率为67%。即使是后线用药，K药+伊匹单抗仍然可以让患者获益。
▼
小细胞肺癌
O药+伊匹单抗双免联合方案在晚期小细胞肺癌上也进行过临床研究，纳入的不是初治的患者，而是既往标准化疗失败的晚期小细胞，比较的仍然是联合用药与单纯O药治疗的疗效。
ORR：结果依然是翻倍效应。O药单药ORR为11%，O+伊匹单抗联用ORR为23%。按PDL1表达分层，未能看出疗效的差异。
OS：这种获益在OS上也有所体现，联合组7.8m vs 单药4.1m。
▼
黑色素瘤
1.伊匹单抗单药
在一项双盲随机III期研究中，纳入了676例至少经一线治疗进展的晚期黑色素瘤患者，随机分为伊匹单抗3mg/kg联合gp100肽疫苗、伊匹单抗3mg/kg单药及gp100单药三组，3周注射一次。
OS（总生存期）：gp100单药相比，伊匹单抗单药组的中位OS延长了4个月（6m vs 10m，HR=0.66），伊匹单抗+gp100组的中位OS也是10个月（HR=0.68）。而伊匹单抗联合gp100与伊匹单抗单用没有OS显著性差异（HR=1.04）。
ORR（客观有效率）：伊匹+gp100的ORR为5.7%；伊匹单药组ORR最高，为10.9%；gp100组为1.5%。伊匹单抗单药疗效不逊色于双药。
基于此研究结果，FDA获批相应适应症。
2.伊匹单抗联合达卡巴嗪
2011年新英格兰杂志发表了伊匹单抗联合达卡巴嗪（dacarbazine）治疗初治晚期黑色素瘤的III起研究结果。共纳入了502例患者，分为伊匹（10mg/kg）+达卡巴嗪组及达卡巴嗪单药组，3周用药一次。
OS：与达卡巴嗪单药相比，伊匹+达卡巴嗪组显著延长了中位OS（11.2m vs 9.1m，HR:0.72，P＜0.001）。联合组的1年、2年及3年生存率更高（47.3% vs 36.3%；28.5% vs 17.9%；20.8% vs 12.2%）。
PFS（无进展生存期）：两组中位PFS无差异。
DOR（反应持续时间）：伊匹+达卡巴嗪组的中位DOR为19.3个月，优于达卡巴嗪组的8.1个月。
ORR：联合组的ORR为15.2%，单药组的ORR为10.3%，无统计学差异（P=0.09）。
不良反应（AE）：伊匹联合达卡巴嗪的3-4级AE发生率为56.3%，达卡巴嗪组的AE发生率为27.5%。
伊匹单抗联合达卡巴嗪的疗效令人满意，安全性尚可。
3.黑色素瘤术后辅助治疗
伊匹单抗用于早期黑色素瘤的III期研究于2015年发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》，其更新结果于2016年ESMO公布。共纳入951例III期皮肤黑色素瘤患者在接受完整切除术后，随机分配至伊匹单抗组（10mg/kg）与安慰剂组，3周给药一次，共使用3年或至疾病复发、或不可接受的毒性。
RFS（无复发生存）：伊匹单抗组与安慰剂组的5年RFS率分别为40.8%与30.3%（风险比为0.75，P<0.002），中位RFS为26m vs 17m，伊匹单抗辅助治疗显著降低了复发风险。
OS：伊匹单抗提高了生存获益（HR：0.72，P＜0.002），中位OS未达到。
AE：伊匹组与安慰剂组分别有54.1%和26.2%的患者出现3或4级不良事件；在两组3或4级免疫相关不良事件发生率分别为41.6%和2.7%。在伊匹组，5例患者（1.1%）因免疫相关不良事件而导致死亡。
对于有高复发风险的III期黑色素瘤患者，伊匹单抗作为辅助治疗显著改善无复发生存、OS与远处无转移生存，该适应症也获得FDA批准。
4.伊匹单抗联合O药治疗晚期黑色素瘤
① 在一项双盲随机的研究中纳入了142例初治晚期黑色素瘤患者，接受PD1 O药（Opdivo）1mg/kg+伊匹单抗（3mg/kg）或伊匹单抗单药治疗，3周给药一次。
ORR：在BRAF野生型患者中，伊匹+O药的ORR为61%（含16例CR），显著优于伊匹单抗组的11%（无CR）。对于BRAFV600突变的患者，两组ORR为52% vs 10%。
PFS：BRAF野生型患者中，免疫双药组的中位PFS未达到，伊匹单抗组的中位PFS为4.4个月（HR:0.40，P＜0.001）。BRAFV600突变患者中，联合组的中位PFS延长了将近6个月（8.5m vs 2.7m）。
② Checkmate067双盲随机III期研究纳入了初治晚期黑色素瘤患者，对比O药+伊匹 vs 伊匹单药 vs O药单药的疗效。2015年5月发表于《新英格兰医学杂志》，共纳入945例患者。
PFS：总人群中，免疫双药联合组的中位PFS最长，达到11.5个月，另外两组的中位PFS分别为伊匹单抗组2.9个月，O药组6.9个月。
PDL1阳性患者中，免疫联合组的中位PFS达到了14个月，O药单药组同样达到了14个月，伊匹单抗组为3.9个月。
PDL1阴性患者中，免疫联合组的中位PFS为免疫联合组5.3m；O药单药达到最长，为11.2m；伊匹单抗为2.8m。
ORR：总人群中，免疫联合组的ORR最高（57.6%），另外两组为O药43.7%及伊匹19.0%。
PDL1阳性患者中，双药组的ORR最高（72.1%），O药组为57.5%，伊匹组为21.3%。
PDL1阴性患者中，双药组为54.8%，O药为41.3%，伊匹为17.8%。
AE：在O药单药、联合治疗组及伊匹单药，治疗相关3级或4级相关不良事件发生率分别为16.3%、55.0%与27.3%。
研究得出，双药联合对于总体人群的疗效较好，而O药单药对于PDL1阳性患者PFS获益更显著。
▼
肾癌
在Checkmate214这项III期研究中，纳入了初治的晚期肾细胞癌患者，随机接受①伊匹单抗3mg/kg+O药1mg/kg（n=425例）治疗4个周期（3周/次），序贯O药单药3mg/kg（2周/次）治疗；②舒尼替尼50mg/天。主要研究终点为根据IMDC评价的中高危人群的OS、PFS及ORR。
OS：与舒尼替尼相比，伊匹+O药组的中位OS显著延长（无法评估vs 25.9m，HR：0.63，P＜0.001）。
ORR：伊匹+O药的ORR为41.6%，高于舒尼替尼的26.5%（P＜0.001）。
PFS：伊匹+O药的中位PFS延长了3.2个月（11.6m vs 8.4m），但未达到预设终点。
研究也分析了249例低危患者的疗效，但免疫联合组的OS并未显示出优势（HR：1.45）。基于此研究，FDA批准伊匹单抗联合O药一线治疗中高危晚期肾癌患者。
▼
胃癌/胃食管癌
1.伊匹单抗联合O药后线治疗晚期胃食管癌
Checkmate032纳入了160例化疗后复发的晚期胃癌、食管癌或胃食管结合部癌患者，分别接受O药1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg，O药3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg，或O药13mg/kg单药治疗。这些患者中，共有79%既往接受过≥2线治疗。
ORR：O药1+伊匹3组的ORR最高，为24%；O药单药次之，ORR为12%；O药3+伊匹1组ORR为8%。O药1+伊匹3组的DCR为41%，O药单药DCR为 32%；O药3+伊匹1组DCR为37%。
PFS：O药单药及O药1+伊匹3组的中位PFS均为1.4m，O药3+伊匹1组为1.6m。
OS：O药单药中位OS为6.2m，O药1+伊匹3组6.9m，O药3+伊匹1组为4.8m。
AE：3-4级AE发生率分别为O药单药为17% vs O药1+伊匹3为47% vs O药3+伊匹1为27%。
总体来说，O药+伊匹单抗治疗胃食管癌的疗效仍然有限。
2.联合治疗新研究在进行
目前，对于经治晚期胃癌的O药+伊匹单抗+OTSGC-A24新药的新研究正在进行，期待后续在胃癌能用新突破。
▼
肠癌
在Checkmate142的II期研究中，纳入了119例MSI-H/dMMR（高度为微型不稳定/DNA错误修复缺失）的晚期结直肠癌患者，接受伊匹单抗1mg/kg+O药3mg/kg治疗4个周期（3周/次），序贯O药单药3mg/kg。超过50%的患者既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康及VEGF抑制剂治疗；既往治疗线数为1,2, ≥3的患者分别占23%，36%及40%。
ORR：研究者评估的ORR为54.6%，包括3.4%CR。DCR为85%。BICR评估ORR为49%，包括4%CR。BRAF突变的ORR及DCR分别为55%及79%。78%的患者出现了肿瘤负荷的减小。中位起效时间为2.8个月。
DOR：中位DOR未达到，有83%的患者反应持续时间超过了半年。
PFS：中位PFS未达到，9个月及12个月的PFS率为76%及71%。
OS：中位OS未达到，9个月及12个月的OS率为87%及85%。
AE：所有等级AE发生率为73%，3-4级治疗相关AE发生率为32%，引起停药的AE发生率为13%（所有等级）及10%（3-4级），总体安全性良好。
Checkmate142也进行了O药单药治疗的疗效研究，但原先实验设计并非用来与联合组直接对比疗效。以下只能做疗效间接对比参考。
联合组ORR为55%，O药为31%。1年PFS及OS率方面，联合组都高于O药组，为71% vs 50%，85% vs 73%。
基于此研究结果，FDA批准伊匹单抗与O药联合用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗进展后的年龄≥12岁MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者。
▼
前列腺癌
1.伊匹联合GVAX双免疫治疗
一项剂量爬坡研究纳入了未经化疗的晚期去势抵抗性前列腺患者，接受GVAX（前列腺免疫疫苗）联合伊匹单抗治疗。伊匹单抗剂量爬坡为0.3、1.0、3.0及5mg/kg，最终3mg/kg被选为剂量扩增组的推荐用量。剂量爬坡组纳入了12例患者，剂量扩增组纳入了16例患者。
PSA（前列腺特异抗原）：28例患者中，共有25%患者的PSA下降了超过50%。中位DOR为12个月。
疗效：15例患者用骨扫描都显示了至少SD（疾病稳定）的疗效，2例出现了明显转移灶缩小。另外，试验观察到1例患者的淋巴结转移完全消失。所有患者的中位OS为29.2m。
2.伊匹单抗单药治疗去势抵抗型前列腺癌
一项多中心双盲随机试验中，纳入了未用过化疗的晚期去势抵抗型前列腺癌患者，用伊匹单抗10mg/kg或安慰剂进行治疗。共分析了598例患者。
OS：两组中位OS未达到差异（伊匹28.7m vs 安慰剂29.7m）。
PFS：伊匹单抗组的中位PFS为5.6个月（HR:0.67），安慰剂为3.8m。
PSA变化：伊匹单抗组的PFS有效率优于安慰剂组（23% vs 8%）。
另外，如下图所示，伊匹单抗组的患者距离后续接受系统性非激素性化疗及多西他赛的时间也得到了延长（HR:0.65，HR:0.70）。
AE：3-4级AE发生率为伊匹单抗40% vs 安慰剂6%。伊匹单抗组出现治疗相关性死亡。免疫相关3-4级AE为伊匹单抗31% vs 安慰剂2%。
3.伊匹单抗联合放疗
在一项I/II期研究中，纳入了71例的晚期去势抵抗型前列腺癌患者，伴有骨转移，接受伊匹单抗（剂量扩增组为10mg/kg）联合或不联合放疗。其中33例患者既往接受过化疗。
结果显示，11例（15%）的患者达到了DCR，包括2例CR。总人群的3-4级AE发生率为32%。
▼
胸膜间皮瘤
对于恶性胸膜间皮瘤的治疗，一线推荐方案为培美曲赛+铂类化疗，目前尚缺二线标准治疗方案。伊匹单抗在后线治疗中也有数据，以下细讲两个研究结果。
1.伊匹单抗联合O药治疗晚期恶性胸膜间皮瘤
① 法国的一项多中心随机II期研究纳入了125例经治的复发性恶性胸膜间皮瘤患者，接受伊匹单抗3mg/kg（6周一次）联合O药3mg/kg（2周一次）；或O药单药3mg/kg（2周一次）治疗。
ORR：免疫联合组为28%，O药组为19%。
DOR：联合组为8.3个月，O药组为7.4个月。
E为上皮样，B为双相性，S为肉瘤样
PFS：联合组为5.6m，O药组为4m。1年PFS率方面，联合组为22.6%，O药组为15.9%。
OS：联合组的中位OS为15.9m，O药组为11.9m。1年OS率方面，联合组为58.1%，O药组为49.2%。
AE：所有AE发生率为联合组93%，O药组89%。3-4级AE发生率为联合组26% vs O药组14%。联合组出现3例治疗相关性死亡，O药组无报道。
O药单药或O药+伊匹在恶性胸膜间质瘤的后线治疗展现了不错的疗效，其中双药联合组的疗效更优。
②另一项研究为荷兰的II期INITIATE单臂试验。该研究纳入了34例既往至少一线含铂化疗后进展的晚期恶性胸腺间皮瘤患，接受伊匹单抗（1mg/kg，6周一次）+O药（240mg，2周一次）治疗。
有效率：ORR为29%，DCR为67%。中位DOR为14.3个月。中位起效时间为2.6个月。
PFS：中位PFS为6.2个月，6个月PFS率为50%。
OS：中位OS未达到，1年OS率为64%。
亚组分层发现，PDL1表达与疗效密切相关。最明显的结果就是在12周就出现进展的11例中，有10例的免疫细胞PDL1表达＜1%。21%的患者PDL1≥5%，全都起效了。从下表也可以看出，随着肿瘤或免疫细胞的PDL1表达增高，临床获益的患者占比越来越多，无效的患者占比也随之减小。
AE：所有等级AE发生率为94%，34%的患者出现3级及以上AE，1例患者因AE而停药。总体安全性良好。
▼
PD1耐药后治疗：案例分享
伊匹单抗临床用途广泛，除了以上多相爱总有数据外，不少个案报道还可以作为PD1耐药后的治疗。
①一名45岁男性患者确诊为皮肤黑色素瘤，3个月后，复查发现多发性骨转移和皮下转移，因此开始O药治疗，同时针对骨转移进行地诺单抗治疗和放疗。4个周期后，患者症状加重，CT示肺、肝出现多个转移灶，骨转加剧。因此患者开始进行伊匹单抗（3mg/kg）联合O药（1mg/kg）治疗,3周一次。
②另一名33岁女性在确诊结节性黑色素瘤的21个月后，发现淋巴结转移，进行淋巴结清扫术后开始放疗和干扰素的辅助治疗。3个月后，患者的肺和肝出现多处转移。因此患者决定使用O药（3 mg/kg Q2W），治疗4次后，患者体感上表现为进行性呼吸困难、背痛和全身虚弱加重，CT上也表明了肺、肝和骨的多处转移灶。随后患者调整为伊匹单抗（3 mg/kg） + O药（1 mg/kg）并唑来膦酸治疗。
这2例患者虽然在伊匹单抗+O药的治疗初期，症状仍在恶化，LDH、S100B和CRP指标持续升高。但是当患者①接受了2次联合用药、患者②接受了3次联合用药后，这些指标迅速下降到正常范围，同时嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的比值增加。两位患者的症状也都有了迅速的缓解，呼吸困难、虚弱和疼痛在几天内完全消失!两位患者做完4次的免疫联合治疗后，病情已然部分缓解，随后两位患者继续接受O药单药的维持治疗，目前病情持续缓解超过12个月。
参考文献：
1. Caroline Robert et al. Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma.2011
2. Michael A. Postow et al. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma.2015
3. J. Larkin et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma.2015
4. Arnaud Scherpereel et al.Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with
relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial.2019
5. Maria J Disselhorst et al. Ipilimumab and nivolumab in the treatment of recurrent
malignant pleural mesothelima (INITIATE): results of a prospective, single-arm, phase 2 trial. 2019
6. Neal Ready et al. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advance Non–Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 568):Outcomes by Programmed Death Ligand 1 and
Tumor Mutational Burden as Biomarkers.2019
7. Hellmann MD et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study.2017
8. Alfons J M van den Eertwegh et al. Combined immunotherapy with granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor-transduced allogeneic prostate cancer cells and ipilimumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 dose-escalation trial.2012
9. Tomasz M. Beer et al. Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or MinimallySymptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive
Castration-Resistant Prostate Cancer.2016
10. S. F. Slovin et al. Ipilimumab alone or in combination with radiotherapy inmetastatic castration-resistant prostate cancer: resultsfrom an open-label, multicenter phase I/II study.2013
11. Janjigian YY et al.CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer.2019