东北师大赵玉龙教授课题组：2-异氰基苯甲醛的合成应用
异腈旧称为“胩”，是腈类化合物的异构体，它的电子结构排布和化学反应活性与腈差别巨大。其电子结构与一氧化碳类似且为等电子体，在构成异氰基团的三对共用电子中，有一对共享电子是由氮原子单独提供的，并且还同时存在一对孤对电子和一个空轨道，具有类似卡宾的性质，这种特殊的结构使得异氰基的碳原子既有亲核性又有亲电性。由于其性质独特，并且反应类型丰富，被广泛应用于含氮杂环化合物的合成。因此，异腈类化合物近年来得到了越来越多化学工作者的关注和广泛的应用。
由于异腈类化合物绝大多数是带有强烈刺激性苦臭味的液体，使大多数使用者深受其害。而邻位官能化的芳基异腈多数是固体且味道相对较小，同时能精细地调节异氰基的反应性，已经被广泛地用于重要的氮源砌块和各种含氮稠杂环的合成。在2009年，Armin de Meijere课题组使用2-异氰基苯基锂经多步反应合成了2-异氰基苯甲醛，它具有高度不稳定性和高反应活性。该化合物在之后的十多年里并没有引起人们的重视，其相关的合成应用更是鲜有报道。
表一 邻位官能化的芳基异腈
最近，东北师大赵玉龙教授课题组使用多种胺（和三氟重氮乙烷）与2-异氰基苯甲醛这一高活性异腈，实现了多种稠杂喹唑啉的高效合成。相关研究成果发表在Advanced Synthesis & Catalysis（DOI: 10.1002/adsc.202000957；DOI: 10.1002/adsc.202001512）上。并入选VIP（Very Important Publication）文章。
将氟原子或氟化部分掺入有机分子会显著改变其物理和化学性质，从而改善生物学功能。这些特性使有机氟化物在制药、农业化学和材料化学中得到广泛应用。由于其独特的性质，例如较小的原子半径、高电负性和疏水性，有机化学家对合成含三氟甲基的化合物，尤其是含三氟甲基的氮杂环化合物给予了特别的关注。在过去的几十年中，有机化学家已经开发出了一些用于有机化合物三氟甲基化的试剂和方案。在该领域，三氟重氮乙烷（CF3CHN2）是构建各种含三氟甲基的氮杂环化合物的重要合成砌块。作为对重氮化合物和异腈化物的持续应用研究，作者发展了一种银催化的胺、2-异氰基苯甲醛和三氟重氮乙烷的三组分偶联反应，该反应提供了构建含三氟甲基的二氢喹唑啉的有效方法。在该反应的基础上，作者使用三氟重氮乙基取代的二氢喹唑啉作为合成子，通过TBHP/KI介导的分子内环化和芳构化过程以高收率制备了三氟甲基取代的吲哚并喹唑啉。
表二
（来源：Adv. Synth. Catal.）
首先，作者以4-甲氧基苯胺、2-异氰基苯甲醛和三氟重氮乙烷作为模板底物进行条件的筛选和优化，使用10 mol%的Ag2CO3作为催化剂，100 mg的4Å 分子筛作为添加剂，加入2.0 equiv三氟重氮乙烷（CF3CHN2），体系在室温下以甲苯为溶剂反应8 h，最终以93%的产率得到目标产物4aa。并通过X射线单晶衍射确定了产物结构。
随后作者对底物适用范围进行了探究。如表三所示，各种取代的芳香族脂肪族伯胺在反应中均表现良好，值得注意的是，三组分反应可耐受邻位取代的芳基胺1l和1m，表明该转化表现出良好的空间位阻容忍度。在与上述相同的条件下，作者尝试了1a（5.0 mmol）、2a（5.0 mmol）和3（10 mmol）的放大反应，得到1.47 g所需产物4aa，分离产率为85％，显示了转化的实用性。接着，作者还对2-异氰基苯甲醛进行了适用范围的探究，在芳环上带有吸电子或给电子基团的各种2-异氰基苯甲醛2b-e均可以与4-甲氧基苯胺和三氟重氮乙烷平稳地反应，以高收率得到相应的含三氟甲基的二氢喹唑啉4ab-e。
表四
（来源：Adv. Synth. Catal.）
根据三氟重氮乙基取代的二氢喹唑啉4的结构特点，结合重氮化合物卡宾反应的应用考虑，作者推断三氟甲基吲哚并喹唑啉衍生物可以通过分子内碳氢键的活化、卡宾插入相邻的芳基环来构建。
经过对反应条件详细的筛查，由三氟重氮乙基取代的二氢喹唑啉4aa在最优条件下以85%的收率得到目标产物吲哚并喹唑啉5a。此外，作者发现该反应对三氟重氮乙基取代的二氢喹唑啉在苯环上的各种取代基表现出广泛的耐受性。所有选择的底物4a-ca、4e-ga和4ma，无论是在芳环上带有吸电子或给电子的R基团，均可以有效地进行环化-芳构化反应，以良好到高的收率得到相应的三氟甲基取代的吲哚并喹唑啉5a-g。显然，该反应为在无过渡金属的条件下从易得的底物高效合成三氟甲基取代的吲哚并喹唑啉衍生物提供了新的策略。
表五
（来源：Adv. Synth. Catal.）
表六
（来源：Adv. Synth. Catal.）
随后，作者又研究了2-异氰基苯甲醛作为1,5-双亲电子体与多种胺的双环化反应。作者利用PPTS催化的脱水脱氢双环化反应策略，使用简单易得的双亲核体和2-异氰基苯甲醛作为底物，一步实现多种稠杂喹唑啉的高效合成。
表七
（来源：Adv. Synth. Catal.）
在最优的反应条件下，作者发现该反应对各种二胺表现出广泛的耐受性。如表八所示，芳环上带有吸电子或给电子基团的邻苯二胺与2-异氰基苯甲醛反应均能以优异的收率得到目标产物苯并咪唑并喹唑啉类化合物。在这一转化过程中，对称的邻苯二胺如预期所料产生单一的目标产物。而4-位取代的邻苯二胺2f–k与2-异氰基苯甲醛的反应生成了不可分离的位置异构体3af–k。而2,3-二氨基甲苯2e、3,4-二氨基吡啶2l和2-氨基苄胺2o，双环化反应显示出独特的区域选择性，并分别以85%、69%和92%的收率产生了单一的目标产物3ae、3al和3ao。除芳香胺外，一系列脂肪族二胺，如丙二胺、N-甲基丙二胺和丁二胺也被证明是有效的，并且以高至优异的收率获得了所需的稠杂喹唑啉衍生物3ap-r。值得注意的是，即使使用2-氨基苯甲酰胺作为双亲核体，也适用于该反应，并且以67%的收率得到所需的产物3as。更重要的是，2-(苯并咪唑基)苯胺2t和2u也对该反应具有耐受性，多环稠杂喹唑啉3at和3au的收率分别为85%和86%。此外，为了证明反应的实用性， 5.0 mmol 1a和2n在上述相同的条件下进行放大反应实验，生成1.10克所需产物3an，分离产率为81%。
表八
（来源：Adv. Synth. Catal.）
为了进一步探索这种新反应对双亲核体的通用性，作者研究了2-异氰基苯甲醛与氮、氧双亲核体的双环化反应。结果，在标准条件下，各种芳香族脂肪族的氨基醇，在该双环化反应中也是相容的，相应的稠杂喹唑啉衍生物都以良好的收率得到。值得注意的是，当2-氨基苯甲酸被用作氮、氧双亲核核体时，双环化反应也能有效地进行，以77%的收率得到所需的产物苯并噁嗪基喹唑啉酮（表九）。
表九
（来源：Adv. Synth. Catal.）
根据上述实验结果，并考虑到亚胺与芳烃的傅-克烷基化反应，作者推断，由2-异氰基苯甲醛与2-(吡咯基)苯胺反应原位生成的亚胺中间体可以经历连续的分子内傅-克烷基化和分子内环化，得到多环稠杂喹唑啉衍生物（表十）。如预期的那样，各种取代的吡咯基吲哚基芳胺，以及带有芳环的乙胺都可以很好地实现此过程。随后，作者测试了一系列2-异氰基苯甲醛底物与邻苯二胺和1,8-二萘胺的双环化反应，分别以良好的收率得到了五元苯并咪唑并喹唑啉类化合物和六元的喹唑啉基-呸啶类化合物（表十一）。
表十
（来源：Adv. Synth. Catal.）
表十一
（来源：Adv. Synth. Catal.）
为了进一步探索形成目标产物的机理，1a与2a在惰性气体氛围下进行模板反应。结果，没有获得所需的产物3aa，表明合成3aa需要分子氧作为氧化剂。
在上述实验结果和相关文献报道的基础上，作者在表十二中提出了形成3、5和7的可能机理（以3aa的形成为例）。最初，在PPTS的存在下，2-异氰基苯甲醛和邻苯二胺的原位缩合产生亚胺A。随后，中间体A经历分子内环化，随后异氰基质子化得到中间体B。中间体B的氮阴离子攻击异氰基的末端碳原子以产生中间体C。最后，中间体C通过去质子化和氧化芳构化过程产生苯并咪唑并喹唑啉3aa。
表十二
（来源：Adv. Synth. Catal.）
总结：作者利用2-异氰基苯甲醛作为1,5-双亲电子体与各种胺的环化反应，为结构不同的稠杂喹唑啉衍生物的组装提供了简单有效的策略。该方案的特点是原料易得、条件温和、底物范围广、官能团耐受性好、反应效率高、产品收率高。该方法将为邻芳酰基异腈在含氮杂环化合物的合成中开辟道路。目前，该实验室正在进一步研究2-异氰基苯甲醛的应用和扩展。该研究工作得到国家自然科学基金和吉林省自然科学基金的大力支持。