抗感染巨头长成时！腾盛博药深度分析

中国创新药的投资热度在当下是毋庸置疑的，不过这个热度在某些疾病领域已经显得过于集中，譬如肿瘤、自体免疫病等。放眼望去，科创板也罢，港股18A也罢，扎堆排队的企业几乎都是这些方向。即使谈不上红海竞争，视觉疲劳也还是有的。所以也难怪前几天CDE一发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，二级市场整个医药板块就齐刷刷雪崩——肿瘤领域诸多靶点的创新药研发已经严重内卷化，大家对此都是心知肚明的，监管机构如今明文要抬高准入门槛，中枪的必然是一大片。
那么，还有没有同样针对未满足临床需求，但是竞争品种和玩家都相对稀缺的创新药赛道值得关注呢？抗感染药物或许正是其中之一。尤其是在新冠疫情之后，从学术界到工业界，从政府到公益基金，抗感染药物研发受到了前所未有的重视，海量的资源迅速且持续地涌入。投资机构这边，无论是VC/PE，亦或是二级市场基金，各路资金都在积极寻找抗感染投资赛道的优质投资标的。
抗感染领域历年融资项目数量

数据来源：医药魔方PharmaInvest

即将登陆港股18A的腾盛博药，也称得上是抗感染领域的标杆企业。腾盛博药Brii Biosciences成立于2017年，公司成立至今以15款在线新药、其中近一半为自主研发的优异成绩备受关注。创始人洪志博士此前曾在GSK担任传染病治疗部主管长达十余年。此外，他还曾担任GSK旗下专注研发抗HIV-1感染药物的ViiV Healthcare的董事，拥有近10年HIV药物研发经验。公司总裁兼大中华区总经理罗永庆先生则是全球抗感染药物巨头Gilead的前任中国区总经理，从零组建了吉利德在中国的业务、团队和商业网络，将吉利德的8款抗感染新药从海外带到了中国市场。
腾盛博药的其他高管也多有类似的在抗感染药物公司的任职经历。担任高级副总裁和药物化学研发部负责人的徐连红博士是多个抗病毒疗法的主要发明者，在HIV、丙肝（HCV）、乙肝（HBV）和肿瘤领域发现了大量临床候选药物，包括在全球引起轰动年销售额数十亿美金的丙肝治愈药物Harvoni和抗艾滋病复合单一片剂Genvoya。担任腾盛博药生物制药部门副总裁的朱青博士，之前在美国MedImmune公司工作10年，期间担任感染性疾病和疫苗部主管，主要负责抗病毒生物制剂和新型生物治疗工作，带领跨部门合作团队推动多个候选抗体临床前研究并进展到临床研究，参与了多个针对呼吸道合胞病毒和流感病毒的抗体药物临床试验注册申请。像腾盛博药这样拥有一支如此资深且成功的抗感染药物开发及商业化经验的创始团队，放在国内的创新药企中绝对是首屈一指。
腾盛博药的Pipeline深度聚焦抗感染药物研发，在HBV（乙肝病毒）、HIV（艾滋病）、多重耐药(MDR)或广泛耐药性(XDR)革兰氏阴性菌感染、结核杆菌以及新冠COVID-19等方向均有布局，也涉及诸如中枢神经具有重大公共卫生负担的疾病。公司中美两地运营，目前建立10多个创新候选产品组成的Pipeline，涵盖临床前到临床阶段项目。
数据来源：公司招股书

新机制乙肝药物研发

乙肝新药是中国抗病毒药物研发最重要的方向，没有之一。全球预计有超过2亿的慢性HBV感染者，业界一般认为国内慢性乙肝患者接近7500万，绝大多数慢性乙肝患者需要接受终生治疗。每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。
迄今为止，全球开发出的HBV药物倒是不在少数，已上市药物主要是干扰素和核苷类似物（NA）两大类别。干扰素类长期由于使用副作用大，患者耐受较差，目前已逐渐在退出HBV药物市场。以恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦酯等重磅产品为代表的核苷类似物能够高效降低HBV患者携带的病毒DNA拷贝数，使其长期维持较低的水平，是当前HBV药物市场的主流。遗憾地是，这类药物在清除患者体内cccDNA、HBsAg以及消除患者长期肝衰竭、HCC等发病风险方面的获益较为有限。
Susanna Naggie在今年的Annual Review of Medicine发表综述，对当前HBV感染的治疗方法及其局限性、新开发中的HBV治疗方法等方面进行了总结。该文章再次阐明业界近年的核心观点：当前HBV治疗领域追求首要目标是function cure，即功能性治愈。根据美国肝病研究协会（AASLD）、欧洲肝病协会（EASL）和亚太肝病研究协会（APASL）相关指南，function cure被界定为经有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，同时HBeAg阴转，残留cccDNA可持续存在，但肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。
现有的干扰素以及NA治疗仅能在不足10%的人群中实现function cure，这也使得更多全新机制的HBV药物被寄予更多期待。Susanna Naggie对进入临床阶段的重点新机制HBV药物进行了总结，包括HBV进入抑制剂、核衣壳组装调节剂、转录后调控抑制剂（RNAi或寡核苷酸）、HBsAg释放抑制剂、cccDNA靶点以及包括治疗性疫苗在内的免疫调节靶点，大致如下表。
腾盛博药当前开发的HBV药物主要包括HBV基因组靶向siRNA（BRII-835），HBV特异性B细胞&T细胞治疗性疫苗 （BRII-179），以及两者联合治疗，目前均处于Phase II阶段。这些项目均为全新机制的HBV药物，也被认为有望实现更高比例的HBV慢性患者的function cure。同时公司还拥有最近有积极数据表现的Vir 公司的3434产品，未来若继续行使购买权益，公司也会有更多联合用药的策略组合。

BRII-179：打破乙肝免疫耐受的

治疗性疫苗

慢性乙肝患者体内会出现免疫抑制，其特征是T细胞耗竭，以及NK、DC等免疫细胞功能缺陷，主要由乙型肝炎表面抗原驱动。但目前的治疗方法只能控制病毒复制但不能治愈疾病。我们认为，免疫疗法与降低乙型肝炎表面抗原的药物联合是功能性治愈的一种有前景的方法。尽管机制尚未完全清晰，但是打破患者体内免疫抑制的屏障，更好地调动宿主免疫反应，主动攻击和清除病毒，被认为是有可能实现HBV功能性治愈的重要途径之一，尤其是治疗性疫苗。针对HBV感染开发的治疗性疫苗，早在上世纪90年代就开始探索，包括HBsAg，以及core，HBxAg等各种成分的组合，都曾被尝试。
BRII-179是腾盛博药于2018年12月从VBI Vaccines引进的治疗性疫苗，与VBI另外一款也是当前市场上唯一获批在售的第三代HBV预防性疫苗Sci-B-Vac®相同，BRII-179同时包含3种HBV表面抗原（PreS1，PreS2以及S），但采用了不同的铝佐剂。PreS1和PreS2抗原的存在，使得机体有望更多样激活针对HBV的免疫反应，尤其PreS1作为HBV受体NTCP至关重要的结合域，更是与病毒进入宿主细胞密切相关，加之新型铝佐剂能够更加强烈地激活T细胞和B细胞免疫反应，这些都为突破慢性乙肝患者体内存在的HBV免疫耐受带来更多希望。
截止目前，BRII-179已在中国、香港等多地完成BRII-179的MRCT Ph Ib/IIa期临床研究。根据公司和VBI近期在2021国际肝病大会EASL公布的数据，在接受核苷类似物治疗的非肝硬化慢性乙肝患者中，BRII-179可显示出良好的耐受性，无安全性问题; 并且更重要的是，观察到可以同时诱导B细胞应答及T细胞免疫应答。
具体结论包括：1）肌内注射20 μg和40 μg BRII-179联合或不联合低剂量IFN-α，均表现出良好耐受性，无显著不良事件发生。2）接受BRII-179治疗的患者，77%会诱导和/或加强产生对HBVS、Pre-S1、和/或Pre-S2特异的IFN-γ分泌性T细胞，而只接受核苷类似物的对照组患者没有观察到此应答。3）44.2%的患者经BRII-179治疗后诱导出现乙肝病毒抗体应答。4）较慢的抗体应答印证了慢性乙肝病毒感染抑制针对HBV的免疫反应的假说，并说明需要更多剂量的免疫治疗性疫苗来诱导更广泛和更强的应答。

资料来源：公司招股说明

BRII-835：靶向乙肝全基因组的siRNA

RNA干扰（RNA  interference，RNAi）能够在转录后的环节沉默病毒基因表达，是近年来HBV新机制疗法开发最热门的方向之一。当红药物ARC-520联合恩替卡韦在II期研究中能够快速且高效地降低血清HBV DNA载量。有些遗憾的是，该药物治疗目前仅表现出在HBeAg阳性患者中降低HBsAg水平。
越来越多观点认为，组合同步靶向HBV基因组多个目标基因，可能是后续RNAi治疗慢性HBV感染的关键所在。BRII-835（VIR-2218）也是一种RNAi疗法，通过皮下注射给药。BRII-835 (VIR-2218) 是Vir Biotechnology与Alnylam Pharmaceuticals合作进入临床试验的第一个药物，腾盛博药于2018年5月从Vir Biotechnology引进开发。这里也提一下，腾盛博药的招股书中我们发现Alnylam 和Vir公司也都是腾盛博药的小股东，Alnylam公司作为siRNA技术的先驱者看来是对腾盛博药的未来发展也信心十足，不光授权技术产品也多层面合作。
BRII-835设计靶向HBV基因组高度保守的DR2区域，由此可实现抑制所有类型HBV蛋白的产生，包括全部HBV表面抗原（L，M和S），核心蛋白，X蛋白以及聚合酶。不仅如此，BRII-835也是临床上首次使用了Alnylam的ESC+技术，从而降低siRNA的脱靶效应，减少了疗法的毒副作用。
2020年7月，腾盛博药根据协议选择行权，获得大中华区开发和商业化BRII-835独家权益，并在随后启动大中华区II期研究。该项 II期研究旨在评估核苷类似物疗法中针对HBeAg阴性及HBeAg阳性且无肝硬化的慢性HBV感染患者接受2剂BRII-835的安全性、耐受性、药代动力学及抗病毒活性。目前所有患者均已入组，且给药完成，公司预计所有患者将于2021年下半年前完成48周随访。
同样，在近期的国际肝病大会EASL上，Vir Biotechnology公布VIR-2218的最新临床结果。在该项I/II期临床试验中，慢性乙肝患者相隔28天接受了两剂VIR-2218或安慰剂的治疗。结果显示，VIR-2218能够剂量依赖性地降低患者的HBsAg水平。71%的患者HBsAg水平降低超过10倍。更进一步分析表明，HBsAg水平下降与VIR-2218给药剂量呈现相关。在接受剂量为100-200 mg的VIR-2218治疗的12名患者中，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的阈值以下并且维持48周。
VIR-2218与IFN-α联用与VIR-2218单药相比，在患者接受治疗12周后，将HBsAg水平进一步降低，显示出VIR-2218与免疫调节剂联用的潜力。
基于这些积极结果，Vir Biotechnology目前计划进行多项临床试验，将VIR-2218与不同类型的免疫调节药物联用，探索组合疗法在功能性治愈乙肝方面的潜力。
但腾盛博药在不同组合的尝试上，采取不尽相同的临床开发策略，将BRII-835（VIR-2218）与其管线中同样有调节HBV免疫反应机制的BRII-179治疗性疫苗进行联用。公司目前已向中国大陆、香港、新西兰、澳大利亚等多个国家监管机构提交BRII-179/BRII-835联用的II期全球多中心临床试验申请并获得批准，正在陆续启动中。
腾盛博药的BRII-835/179的siRNA+疫苗的联合疗法，是目前在乙肝治愈的探索方向上最具有实践意义的代表。比起目前乙肝标准疗法的干扰素使用，腾盛博药的联合疗法功能性治愈会给患者带来更多的希望和实质性的改善。而这与最近CDE最新发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿，也不谋而合：该文件有28页，以非常鲜明的语言明确提出：新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，需要证明该药物对患者的价值。腾盛博药虽然本身立足于抗感染和公共卫生领域，不在肿瘤药品开发的赛道之列，但公司对于新型药物的开发和探索却始终是公司的长久立足之本。

BRII-778 & BRII-732：全新首创的

每周1次HIV长效治疗方案

全球除了骤然暴发的COVID-19疫情，以及患者群体庞大的HBV感染，另一个长期受到到高度关注的则是艾滋病感染。腾盛博药在HIV药物研发领域亦有重要布局。
艾滋病感染至今仍是全球重要的公共卫生问题。截止2019年底，全球艾滋病携带者及艾滋病患者数量为3910万，预计2024年将达到4670万。虽然仍无彻底治愈HIV感染，所幸的是，通过多种类型抗病毒药物组合的鸡尾酒疗法，可以显著降低艾滋病感染患者的发病率，恢复免疫功能，抑制血浆艾滋病病毒载量，并阻止其传播。
尽管如此，当前有效的艾滋病治疗方案，需要患者终身服药并严格遵守治疗方案。在此过程中，往往因为给药不便、存在污名化及侵犯患者隐私等诸多问题，对给药依从性造成严重挑战，因此也增加了病毒抑制不完全、耐药株出现及病情发展的风险。这也成为HIV药物开发的典型未满足临床需求。
针对抗艾滋病药物服用依从性的痛点，腾盛博药同步开发了两款药物：BRI-778和BRII-732，目标是能够改进现有用药方式。这两款药物均被设计开发成每周给药一次单片治疗方案的联合疗法，旨在为艾滋病感染患者提供更好的维持治疗。
BRII-778是FDA批准的经典抗病毒药物Edurant（利匹韦林）的延长释放剂型。Edurant对多种常见艾滋病毒株均有抗病毒活性，BRII-778通过对该药物的剂型创新，实现了有效成分的延长释放，前期也就表明在服药后第8天仍有可能能够超过最低有效浓度。
BRII-732则是新分子实体，推测可能为前药设计，前期研究表明其在PBMC中有超过120小时的半衰期。BRII-732口服后代谢为EFdA或Islatravir，EFdA不仅可以终止HIV病毒链合成反应，还能够通过其高亲和力的特性，成为高效的HIV逆转录酶易位抑制剂。
腾盛博药已在美国开始BRII-778的I期研究，同时在今年3月向FDA提交了BRII-732的IND申请，并已于4月收到FDA发出的安全进行通知，目前应该已经开始给药。
长效药物是HIV药物研发的努力目标。根据沙利文提供信息，迄今为止全球仅有3家公司在开发每周一次的给药方案。除腾盛博药的产品外，另外两家分别是默沙东的MK-8507以及Viriom的VM-1500。腾盛博药如若成功撞线，将成为全球领先的提供首创HIV长效产品的公司。
除HIV和HBV外，腾盛博药在其他抗感染领域也多有管线布局，包括：1）与静脉注射 β－内酰胺抗生素联合使用的广谱β－内酰胺酶抑制剂BRII-636；2）与静脉注射 β－内酰胺抗生素联合使用的广谱β－内酰胺酶抑制剂BRII-672；3）用于治疗MDR/XDR革兰氏阴性细菌感染的新一代多黏菌素BRII-693；4）用于治疗MDR/XDR结核病和分枝杆菌感染的BRII-658；5）用于治疗COVID-19的两种全人源非竞争性中和抗体（BRII-196及 BRII-198）联合鸡尾酒疗法。

结语

作为一家即将登陆港股18A的创新药公司，腾盛博药深耕抗感染药物研发，特色非常鲜明。在全球范围内，新冠疫情平息尚需时日，可以预见，抗感染领域在相当长的时间，仍将维持较高的景气度。在港股诸多抗肿瘤、自体免疫病新药研发公司中，腾盛博药这样独特、稀缺且热门的标的，走势前景还是颇值得期待的。从长远来看，在抗感染赛道具有深厚产品布局的企业即便放眼全球也非常稀缺，从HIV-1、HBV、HCV感染赛道走来的Gilead如今已是跨国制药巨头，腾盛博药能否成为中国版的Gilead？这还是非常值得关注和期待的。

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