妇产乳腺星期四 EPISODE 169

妇产乳腺星期四

Ob&Gyn THURSDAY

EPISODE 169

JAMA子刊 乳腺癌治疗后患者的生育结局

LANCET 孕激素可预防高危单胎早产

Science Report 微血管密度预测局部乳腺癌贝伐珠单抗的疗效

Nat Med 乳腺癌中抗PD-1治疗反应异质性的细胞学机制

JAMA 孕妇罹患COVID-19与新生儿结局的关系

乳腺癌的新辅助治疗

乳腺癌根治性外科手术之前给予新辅助治疗，常包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗。常用的化疗方案包括：AC-T方案（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）；TC方案（多西他赛、环磷酰胺）；NX方案（长春瑞滨、卡培他滨）。常用的靶向药物包括：靶向CDK4/6的药物帕博西尼（Palbociclib）、瑞博西尼（Ribociclib）；靶向HER2的药物帕妥珠单抗（Pertuzumab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）、来那替尼（Neratinib）；靶向EGFR和HER2的药物拉帕替尼（Lapatinib）；靶向mTOR的药物依维莫司（Everolimus）、坦西莫司（temsirolimus）；靶向VEGF的药物贝伐珠单抗（bevacizumab）、索拉非尼（sorafenib）、雷莫卢单抗（ramucirumab）；靶向VGFR和PDGFR的药物舒尼替尼（sunitinib）；靶向EGFR的药物西妥昔单抗（cetuximab）、吉非替尼（gefitinib）。对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，应考虑内分泌治疗，常用药物包括：三苯氧胺，芳香化酶抑制剂，氟维司群，戈舍瑞林。

目前乳腺癌药物治疗的发展很快，既往的节目中我们介绍过很多新药：《第19期妇产乳腺星期四》妥卡替尼（tucatinib）用于治疗HER2阳性乳腺癌；《第29期妇产乳腺星期四》曲妥珠单抗-德鲁替康（trastuzumab deruxtecan），用于治疗HER2阳性的乳腺癌；《第39期妇产乳腺星期四》阿替利珠单抗（atezolizumab），用于治疗PD-L1阳性、三阴乳腺癌；《第49期妇产乳腺星期四》阿培利西（alpelisib），用于治疗HR阳性、PIK3CA突变的乳腺癌；《第79期妇产乳腺星期四》戈维替康-沙西妥珠单抗（sacituzumab govitecan），用于治疗三阴乳腺癌；《第89期妇产乳腺星期四》帕博利珠单抗（Pembrolizumab），用于治疗PD-1阳性、三阴乳腺癌。

低剂量他莫昔芬可诱导乳腺密度降低

《KARISMA II期临床研究：低剂量他莫昔芬可诱导乳腺X线照片密度降低》Journal of Clinical Oncology，2021年6月  (1)

他莫昔芬可预防高危妇女乳腺癌风险，作为辅助治疗可以降低死亡率。乳腺X线密度变化是他莫昔芬治疗反应的一个替代指标。该研究的目的是评价低剂量他莫昔芬是否也可以降低乳腺X线密度，且减少并发症。这项KARISMA研究招募了1439名、40～74岁、参加乳腺癌X线筛查计划的女性，随机、双盲被分配至他莫昔芬1mg、2.5mg、5mg、10mg或安慰剂组，持续6个月。

绝经前女性中，服用他莫昔芬2.5mg、5mg和10mg组女性的乳腺密度降低幅度均与20mg组相似，但在绝经期女性中没有观察到类似的现象。而且，与20mg组相比，2.5mg、5mg和10mg组女性严重血管舒缩症状（潮热、冷汗和盗汗）减少了约一半。

结论：绝经前妇女服用他莫昔芬2.5mg后，其乳腺X线密度下降幅度不低于标准剂量20mg，但副作用较少。未来需测试2.5mg他莫昔芬是否能降低原发性乳腺癌的风险。

化疗/曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可改善HER2+乳腺癌的无进展生存期

《APHINITY研究的6年随访结果：辅助帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗早期HER2阳性乳腺癌》Journal of Clinical Oncology，2021年5月  (2)

APHINITY研究中，随访45个月显示曲妥珠单抗、化疗联合帕妥珠单抗可以显著改善HER2⁺阳性、早期乳腺癌患者的无浸润性肿瘤复发生存率（风险比0.81；P=0.045），特别是在淋巴结阳性或HR^-的疾病中。文章汇报了APHINITY研究的6年随访结果，共分析了4805例患者的数据。

中位随访74个月后，标准辅助化疗和1年曲妥珠单抗的基础上加用1年帕妥珠单抗（三联治疗组）、以及化疗/曲妥珠单抗联合安慰剂（二联治疗组）相比，6年的总生存率相似，分别为95%和94%；两组的6年的无浸润性肿瘤复发生存率分别为91%和88%。特别是在淋巴结阳性亚组中，三联治疗组的浸润性肿瘤复发风险降低28%（风险比 0.72）。在HR⁺亚组中，三联治疗组的浸润性肿瘤复发风险降低27%（风险比 0.73）。两个治疗组的心脏事件发生率均小于1%。

结论：HER2⁺早期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗、标准化疗联合帕妥珠单抗，可改善患者的无浸润性肿瘤复发生存率。可能需要更长时间的随访来全面评估总生存率方面的获益。

帕博利珠单抗治疗转移性三阴性乳腺癌不改善总生存率

《KEYNOTE-119研究：帕博利珠单抗vs研究者选择化疗治疗转移性三阴性乳腺癌》LANCET Oncology，2021年3月  (3)

KEYNOTE-012研究和KEYNOTE-086研究中，帕博利珠单抗对转移性三阴性乳腺癌显示了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。这项KEYNOTE-119研究旨在比较了帕博利珠单抗与化疗治疗转移性三阴性乳腺癌疗效。这项随机、开放标签的3期临床试验，招募了31个国家、150个中心的、1098例、转移三阴性乳腺癌患者，随机接收帕博利珠单抗200mg iv q3w 共35个周期、或由研究者选择的化疗（包括卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。

中位随访31.4～31.5个月，PD-L1联合阳性评分≥10的患者的中位总生存期两组相似，帕博利珠单抗组为12.7个月，化疗组为11.6个月；PD- L1联合阳性评分≥1分的患者的中位总生存期也相似，分别为10.7个月和10.2个月。最常见的3-4级治疗相关不良事件是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少。其中帕博利珠单抗组1例患者死于循环衰竭、化疗组1例患者死于全血细胞减少和脓毒症，1例死于血胸。

结论：与化疗相比，帕博利珠单抗并不能显著提高转移性三阴性乳腺癌患者生存期

乳腺癌治疗后患者的生育结局

《全国性队列研究：保留生育能力和未保留生育能力的乳腺癌患者的生殖结局》JAMA Oncology，2021年1月  (4)

这项瑞典全国性队列研究的目的是评价，乳腺癌诊断时接受保留生育能力的治疗的妇女的长期生殖结局。调查纳入了1994～2017年、1275例乳腺癌妇女。接受保留生育能力的治疗的女性，更年轻、大多数尚未生育、HR⁺疾病更多、化疗的比例更高、使用辅助生殖技术的比例更高。

平均随访4.6～4.8年，未接触保留生育能力治疗的妇女中活产比例为8.7%，接受保留生育能力的治疗的女性中22.8%至少活产一次（优势比 2.3）。总得来说，5年活产累积发生率为19.4%，10年活产的累积发生率为40.7%，而5年累积死亡发生率更低（5.3% vs 11.1%）。

结论：无论是否接受保留生育能力的治疗，乳腺癌治疗后活产都是可能的。接受保留生育能力的治疗、以及辅助生殖技术进一步提高了活产率，而且不影响总生存率。

微血管密度预测局部乳腺癌贝伐珠单抗的疗效

《随机对照II期临床研究：微血管密度预测局部晚期乳腺癌贝伐珠单抗的治疗反应》Science Report，2021年5月  (5)

该研究旨在评估基于微血管密度对乳腺癌新辅助治疗中贝伐珠单抗疗效的潜在预测价值。在这项随机的II期临床试验中，招募了132例、局部晚期HER2^-乳腺癌患者，随机接受了化疗联合或不联合贝伐珠单抗。入组的患者在基线时、和第12周时进行肿瘤活检。

基线微血管密度高能够显著预测贝伐珠单抗治疗后的部分缓解率（比值比 4.9；P=0.012）。新生血管密度高、小球样血管新生和血管生成特征评分不能预测部分缓解率；但是这些指标与肿瘤基底样表型（P≤0.009）和三阴表型（P≤0.041）相关。新生血管密度和小球样血管新生也与高级别肿瘤相关（P≤0.048）。

结论：基线时，微血管密度高与贝伐珠单抗疗效升高显著相关；但是新生血管密度、小球样血管新生与侵袭性肿瘤特征相关，与贝伐珠单抗的疗效无关。

早产

早产是指发生在妊娠20-37周的分娩。70-80%的早产是自发性的（由早产临产或足月前胎膜早破引起）；20-30%的早产为治疗性的；极少数是宫颈机能不全导致的。主要的危险因素包括：早产病史；种族和遗传因素；低龄和高龄孕妇；宫颈手术史；子宫畸形；辅助生育技术；多胎妊娠；妊娠早期阴道出血；母亲全身性疾病；宫颈短；感染。

预防早产的干预措施包括：（1）尽管大多数医生建议患者卧床休息，但是卧床休息仅改善子宫胎盘血流，没有证据表明可以降低早产发生率；（2）黄体酮虽然被广泛使用，但是不是灵丹妙药，可能获益的人群有既往有单胎妊娠自发性早产史的女性和本次妊娠宫颈短的女性；（3）对于宫颈短、补充黄体酮后仍短的，需行宫颈环扎术；（4）对于多胎妊娠，使用黄体酮、子宫托、宫颈环扎术以及卧床，可能都无法延长妊娠期。

相关内容：早产，详见《第19期妇产乳腺星期四》；早产的预防措施，详见《第69期妇产乳腺星期四》。

高温与围产期不良事件相关

《荟萃分析：高温与早产、低出生体重和死产风险之间的关系》BMJ，2020年11月  (6)

文章评估了孕期暴露于高温是否与早产、低出生体重和死产风险增加有关。这篇荟萃分析纳入了在27个国家进行的、70项研究，其中7个国家中低收入国家。

随机效应荟萃分析显示，气温每升高1°C，早产几率增加1.05倍，热浪期间早产几率增加1.16倍，每升高1°C死产增加1.05倍。28项研究中有18项研究显示，较高的温度与婴儿出生体重下降有关，但研究具有相当大的异质性。在社会经济地位较低和孕妇年龄极小或极大的女性中，温度与不良结局之间的关联最大。

结论：虽然高温导致围产期不良事件的幅度较小，但由于全球气候变暖、高温暴露十分常见，这一效应更有可能影响到中低收入国家的妇女和儿童。

孕激素可预防高危单胎早产

《EPPPIC研究：孕激素预防早产的参与者水平的荟萃分析》LANCET，2021年3月   (7)

这项荟萃分析针对无症状、但有早产风险的妇女进行了早产预防，比较阴道黄体酮、肌肉注射17-己酸羟孕酮、口服黄体酮的疗效和安全性。文章共纳入了31项试验、11644名妇女和16185名子代的数据。

单胎妊娠的研究主要包括自发性早产或子宫颈短的妇女。接受阴道黄体酮治疗的女性，<34周的早产风险减少了22%（风险比 0.78）、肌注17-己酸羟孕酮的女性单胎早产风险降低17%（风险比 0.83）、口服黄体酮的女性单胎早产风险降低40%。多胎妊娠的研究中，阴道黄体酮不能减少双胎妊娠的<34周早产风险、肌注17-己酸羟孕酮也不能减少双胎或三胎妊娠的早产风险；但是17-己酸羟孕酮会增加早产胎膜早破的风险（风险比 1.59）。

结论：阴道和口服黄体酮、肌肉注射17-己酸羟孕酮都可以降低了高危、单胎妊娠、<34周前早产。但是孕激素预防多胎妊娠早产，尚无证据支持。

阴道黄体酮暴露不影响子代的生长发育

《Triple P研究的2年随访结果：阴道黄体酮暴露对子代的影响》Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2021年3月  (8)

Triple P研究旨在评价早产低风险的、宫颈短的孕妇给予阴道黄体酮后，是否对子代的生长发育有影响。研究纳入了80名、孕18～22周的、宫颈≤30mm的妇女，随机给予孕激素或安慰剂，并对子代随访2年。

80名妇女生育的孩子中，黄体酮组中1名和安慰剂组中2名儿童在新生儿期死亡。除此之外，所有儿童的平均体重3240g，出生时平均孕周38+6周。随访至儿童2岁时，两组的婴幼儿发展量表BSID-III认知评分相似（101.6 vs 105.0；P=0.29），平均运动得分相似（102.4 vs 107.3；P=0.13），身体、行为和健康相关结果方面也没有差异。

结论：低风险且子宫颈短的妇女所生的孩子中，阴道黄体酮暴露不影响神经发育、身体健康等方面的发展。

先兆早产后连续宫颈长度测量可以预测此后的早产风险

《病例队列研究：首次出现先兆早产后连续的宫颈长度测量可以提高对早产风险的预测》Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2021年2月  (9)

研究旨在评价首次发生先兆早产的妇女中，重复测颈宫颈长度是否能预测其早产的风险。文章招募了226例首次先兆早产后尚未分娩的妇女，在出院时、出院后2周、4周、8周和12周时通过阴道超声测量宫颈长度。

研究中约1/4的女性在37周前自然分娩。出院时宫颈长度<10 mm的妇女与宫颈长度≥10 mm的妇女相比，发生早产的风险高3.3倍（风险比 3.3）。出院2周以内，宫颈长度<10 mm时，早产风险升高2.9倍（风险比 2.9）；出院4周时宫颈长度<10mm，早产风险升高7.3倍；但是出院8周后就没有再观察到这种关联性了。

结论：初次发生先兆早产但未分娩的妇女中，如果此后4周的随访中发现宫颈长度<10mm，则早产风险很高。研究建议将宫颈长度测量可纳入这些妇女的产前检查中，以评价早产风险，帮助临床决策。

心脏科&妇产科

《横断面研究：先天性心脏病胎儿对母体高氧血症的脑血管反应》Ultrasound in Obstetrics & Gynecology，2021年5月  (10)

在允许正常脑血流量和氧合情况下，胎儿脑血管阻力受多种因素的影响。母体高氧血症可能影响胎儿生理功能的急性改变，可以作为一种工具来测试妊娠晚期胎儿的脑血管反应。因此，这项横断面研究的目的就是，利用母体高氧血症来评估先天性心脏病胎儿的脑血管反应性。研究纳入了43例怀有先天性心脏胎儿的孕妇，根据先天性心脏病的类型分为27例左心梗阻性病变、7例右心梗阻性病变和9例大动脉右旋转位，平均胎龄为33.9周。

与对照组相比，基线时左心梗阻的婴儿的、大脑中动脉-搏动指数Z评分最低（P=0.01）。母体高氧血症时，对照组和大动脉转位组的婴儿的、大脑中动脉-搏动指数Z评分显著升高，而左心梗阻和右心梗阻组变化不显著。这种差异在主动脉弓逆行血流的左心梗阻亚组中更为显著。所有的胎儿，在母体高氧血症时，分支肺动脉-搏动指数均显著降低，而脐动脉-搏动指数没有变化。

结论：胎儿对母体高氧血症的脑血管反应因先天性心脏病诊断的不同而不同，提示心血管生理可能影响胎儿大脑的自动调节能力。仍需进一步的研究来确定这些发现对儿童长期神经发育的影响。

乳腺癌中抗PD-1治疗反应异质性的细胞学机制

《基础研究：乳腺癌患者抗PD-1治疗过程中肿瘤内单细胞图谱的变化》Nature Medicine，2021年5月  (11)

免疫检查点阻断剂联合新辅助化疗可提高乳腺癌的病理完全缓解。但是在手术前接受抗PD-1治疗的、HR^-或三阴性乳腺癌患者，只有一部分对靶向PD-1的治疗有反应。

作者对接受PD-1单抗治疗的、29例初诊患者和11例化疗后复发的患者，进行了治疗前和治疗后的肿瘤活检。不论肿瘤亚型如何，约1/3的肿瘤含有表达PD-1的T细胞，在PD-1单抗治疗后均出现克隆扩增。扩增的CD8⁺ T细胞具有以下特征：细胞毒性标志物（PRF1、GZMB），免疫细胞归巢标志物（CXCL13），T细胞衰竭标志物（HAVCR2、LAG3）；CD4⁺ T细胞具有以下特征：1型辅助T细胞标志物（IFNG）和滤泡辅助标志物（BCL6、CXCR5）。在治疗前的肿瘤活检标本中，具有以下特征的细胞出现频率与T细胞扩增频率呈正相关：免疫调节树突状细胞（PD-L1⁺）、特异性巨噬细胞表型（CCR2⁺或MMP9⁺）和MHC I/II类标志物。相反，未分化的、前效应/记忆T细胞（TCF7⁺、GZMK⁺）或抑制性巨噬细胞（CX3CR1⁺、C3⁺）与T细胞扩增呈负相关。

结论：研究确定了各种免疫表型和相关基因，它们与抗PD-1治疗后的T细胞扩增呈正相关或负相关，揭示了乳腺癌中抗PD-1治疗反应异质性的细胞学基础。

孕妇罹患COVID-19与新生儿结局的关系

《全国性队列研究 ：孕妇罹患COVID-19与新生儿结局的关系》JAMA，2021年5月 (12)

该研究旨在探讨孕妇妊娠期SARS-CoV-2检测阳性与新生儿结局的关系。这项在瑞典进行的、全国性前瞻性队列研究共统计了88159名婴儿，女孩49.0%，2323名婴儿的母亲SARS-CoV-2病毒检测呈阳性。

孕产妇SARS-CoV-2检测阳性，孕周略短、早产率略高，差异无统计学意义。孕产妇SARS-CoV-2检测阳性与以下的新生儿疾病发生风险增加相关：呼吸窘迫综合征（1.2% vs 0.5%；风险比 2.40），新生儿呼吸障碍（2.8% vs 2.0%；风险比 1.42），高胆红素血症（3.6% vs 2.5%；风险比 1.47）。但是总得来说，新生儿死亡率、母乳喂养率、新生儿住院时间方面，两组之间没有显著差异。在SARS-CoV-2病毒检测阳性的母亲中，仅21名婴儿检测出SARS-CoV-2阳性，没有观察到先天性肺炎。

结论：母体在妊娠期罹患COVID-19，则某些新生儿疾病的发生率小幅增加，但总得来说不良事件的绝对数量较少。

参考文献

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