糖尿病尚需探知的领域：1型糖尿病α细胞功能的研究进展

编者按：

对1型糖尿病（T1D）发病机制的理解传统上一直围绕着胰腺β细胞丢失后的胰岛素缺乏展开。然而，人们越来越意识到T1D中存在其他葡萄糖调节细胞的功能缺陷。目前研究热点集中于胰岛α细胞分泌过多的胰高血糖素亦是T1D的另一个显著特征，调节胰高血糖素水平可降低高血糖症。在2021年7月2～3日在山东济南召开的“中华医学会糖尿病学分会糖尿病胰岛调控与再生医学学组2021年学术年会”上，来自南京医科大学第一附属医院的张梅教授回顾了α细胞的发现历史、生理功能、在T1D患者中被控制和破坏的机制以及针对α细胞的治疗靶点。

胰岛内分泌细胞的分布

胰岛，也叫朗格汉斯岛，它的主要成分是胰腺中内分泌细胞的β细胞、α细胞、δ细胞以及PP细胞，其中α细胞可以通过胰高血糖素免疫组织化学染色被认定，它们的主要生理功能是分泌胰高血糖素。分泌胰高血糖素的 α细胞和分泌胰岛素的β细胞具有共同的细胞谱系，但在终末分化为特征细胞类型方面有所不同，α细胞与β细胞共同维持血糖稳态。

胰高血糖素的发现历程

胰高血糖素的发现经历了一个漫长的过程。1921年Charles Best在担任Fredrick Banting 博士的医科学生期间，首次发现与胰岛素作用机理完全相反的物质。1923年，生物化学学生Charles Kimball从α细胞中分离出一种物质并将其命名为“胰高血糖素”，这种物质在临床中可以纠正糖尿病患者胰岛素治疗后的严重低血糖。1948年De Duve等证实胰高血糖素由胰岛α细胞分泌。已故著名内分泌代谢学家Roger H. Unger教授于1959年和他的同事建立了胰高血糖素放射免疫分析法，胰高血糖素首次被认定为一种激素，并且1975年在Lancet杂志首次提出“双激素异常”学说，该理论提出胰岛素的缺失和胰高血糖素的过度分泌共同导致了糖尿病的发生。

胰高血糖素是一种由29个氨基酸组成的多肽，通过激活其同源受体促进肝脏糖原分解和糖异生。胰高血糖素受体主要在肝脏和肾脏中表达，除此之外，可能在脂肪组织、肌肉细胞、胰岛β细胞均有不同程度的表达。研究胰高血糖素的生理作用对葡萄糖稳态具有重要的意义。在生理状态下，胰岛内β细胞发挥主要的旁分泌作用，通过分泌胰岛素、锌和/或胰淀素介导直接抑制胰高血糖素分泌。因此，胰高血糖素和胰岛素信号的平衡负责维持生理的正常血糖。

1型糖尿病的血糖波动

多种因素可影响血糖波动，主要包括受损的β细胞功能，患者的饮食、运动，以及药物的干预。因为胰岛局部胰岛素浓度在抑制胰高血糖素分泌中起关键作用。因此，伴随T1D自然病程过程中β细胞的丢失，其他类型胰岛细胞也会出现功能障碍。α细胞分泌胰高血糖素过高或过低可导致严重葡萄糖稳态的破坏，从而加重高血糖或阻止对低血糖的正常反调节作用。

1型糖尿病胰岛α细胞功能

2008年，Brown RJ 在Diabetes Care杂志上发表了一项研究显示，初发T1D患者病程在一年以内伴随着β细胞功能下降，胰高血糖素分泌水平逐渐增加。2014年Sherr J的研究也显示初发T1D患者胰高血糖素分泌水平显著高于健康对照组。多项研究证实，随着T1D病程延长，胰高血糖素的分泌量显著增高。而T1D患者这种餐后的胰高血糖素分泌不受餐前血糖水平的影响。在餐后胰高血糖素水平增高的同时，T1D患者还存在对低血糖的反应明显减弱，表现为胰高血糖素分泌不足。T1D的啮齿类动物模型NOD小鼠的胰腺组织病理学显示胰岛α细胞体积肥大。基于人类nPOD数据库发现，与健康对照组相比，T1D患者的胰岛α细胞绝对数量减少。

暴发性T1D（FT1D）患者的α细胞功能

FT1D是一种T1D亚型。疾病的发病机制仍有待阐明，可能与遗传（HLA基因型）、环境（病毒感染）和自身免疫等多种因素有关。FT1D具有以下临床特征：起病急骤，病情凶险；血糖显著升高且波动极大，易发生酮症；β细胞功能几乎完全衰竭，终生依赖胰岛素治疗。FT1D的胰岛α细胞功能变化尚有争议。张梅教授于2019年在《中华糖尿病杂志》发表了一项研究成果，论述了中国初诊FT1D患者α细胞的功能特征。

该研究探讨了FT1D患者初诊时期α细胞功能特征，以及病程进展中患者α细胞功能的动态变化特征。该研究入选2017年10月至2019年1月于南京医科大学第一附属医院内分泌科符合标准的新发T1D患者10例，新发FT1D患者6例及健康对照者15例。结果表明：新发FT1D患者不仅存在胰岛β细胞功能的衰竭，还伴随着胰岛α细胞功能的障碍，主要表现为餐后高胰高血糖素血症。3例FT1D患者动态随访42个月的结果显示胰高血糖素水平呈先下降后上升的趋势。T1D患者存在胰岛α细胞功能受损，表现为餐后高胰高血糖素血症，而残余的β细胞功能是影响T1D患者餐后胰高血糖素分泌异常的重要因素。

α细胞：1型糖尿病新的辅助治疗靶点

01

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）

GLP-1在正常或高血糖状态下通过旁分泌和/或自分泌作用刺激β细胞分泌胰岛素和抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而降低餐后肝脏葡萄糖的生成。DPP-4是一种降解内源性 GLP-1 的酶，抑制DPP-4可有效减少GLP-1的失活，在生理范围内增加有活性的GLP-1水平。因此，靶向肠促胰素通路的药物，如GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，通过减少内源性胰高血糖素发挥降糖作用。这些药物现已成为治疗2 型糖尿病的重要药物。

GLP-1受体激动剂治疗T1D的疗效均来自小规模临床研究，初步结果尚不确定。短效GLP-1受体激动剂在T1D成人患者的II期研究结果为阴性。在两个III期试验中，T1D患者胰岛素联合利拉鲁肽治疗结果显示，虽然没有提高C肽水平，但是可以减少患者的胰岛素用量、降低餐后血糖和减轻体重。一项对28例T1D患者使用维格列汀治疗4 周的研究证实可以降低餐后胰高血糖素的水平。一项对125例T1D患者进行的为期16周西格列汀干预研究表明，HbA1c水平有所降低，同时伴有胰高血糖素水平的改善。目前GLP-1类似物与DPP-4抑制剂均未获准用于 1 型糖尿病。尚待更大规模的临床试验。

02

胰高血糖素分泌抑制剂——胰淀素

胰淀粉样多肽（胰淀素）是胰岛β细胞分泌的由37个氨基酸组成的激素。其作用机制为：抑制胰高血糖素分泌，调节胃排空，作为生理饱腹感的信号，减少摄取食物，降低体重。普兰林肽是胰淀素类似物，在三项随机对照试验中，29周和52周的研究结果中均可以降低HbA1c。普兰林肽还可以显著降低T1D患者的餐后胰高血糖素水平，并通过延迟胃排空来降低葡萄糖水平的波动。在2005年被美国FDA正式批准用于1型糖尿病患者胰岛素的辅助疗法。

03

胰高血糖素受体抗体

胰高血糖素受体拮抗剂是T1D治疗的一个可能新靶点。胰高血糖素受体抗体（Volagidemab）竞争性地阻断胰高血糖素受体，通过降低体内内源性葡萄糖的产生改善血糖。在刚结束的美国糖尿病协会第81届年会上公布了Volagidemabde的II期临床试验结果——示胰岛素联合每周一次Volagidemabde治疗可以显著改善T1D患者HbA1c，降低酮体并且不增加低血糖事件的发生。

小结

T1D伴随胰岛β细胞功能受损，同时存在胰岛α细胞功能紊乱。α细胞的功能障碍可加重由于高胰高血糖素血症引起的高血糖，或由于反调节失败导致的严重低血糖。针对α细胞功能紊乱为治疗靶点的药物，有望成为T1D胰岛素治疗的辅助治疗。未来对胰高血糖素的生物学探索仍然具有挑战性。

专家简介

张 梅

教授，主任医师，博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）内分泌科行政副主任

曾留学英国伦敦大学国王医学院、加拿大Alberta大学及美国UCSF

现任：

  • 中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组委员

  • 中华医学会糖尿病学分会胰岛调控与再生学组委员

  • 江苏省医学会糖尿病学分会委员

  • 南京医学会内分泌学分会副主任委员

  • 江苏省六大人才高峰重点培养对象，江苏省333重点培养人才

主要研究方向为1型糖尿病发病机制及细胞治疗。

主持国家自然科学基金面上项目4项，江苏省重点研发项目1项及省市级课题6项等科研项目。表论著50余篇，其中SCI论文30篇。国家发明专利2项。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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