《细胞》子刊：压力大影响免疫的新机制！科学家发现，长期心理压力通过糖皮质激素影响固有T细胞功能
不知道大家有没有这样的经历，压力一大整个人都不好了，免疫力严重下降，吃不好，睡不好，易感冒，易烦躁。如果每个人都有这种情况那就是一个需要科学解决的研究课题了。
研究表明环境引起的负面情绪或者长期心理压力会为机体带来不利的免疫后果。但是为什么会带来这些后果，如何带来这些后果还没有明确的结论。
近日， 由加拿大的研究团队在《细胞报告》杂志发表了重要研究成果，Rudak等人报道了在压力作用下，糖皮质激素会影响固有T细胞（iT，invariant T cells）功能，削弱其细胞因子分泌、细胞杀伤、抗肿瘤转移等能力[1]。这一研究从一种新的角度揭示了为什么心理压力会引起免疫抑制。
论文首页截图
在此之前已经有一些关于压力与免疫的研究。
首先，如果一个人抗压能力越强，那么相对地，这个人对于疫苗或感染的反应就会越弱[2]；其次，在动物模型的研究当中发现，压力与癌症的进展相关联；流行病学的研究发现，一个健康的个体在高压下形成肿瘤的几率更大，患癌后死亡率会更高，并且预后较差[3,4]。
不过这些研究也只是停留在发现了现象，并不知道背后的原因。那么，接下来我们需要关注的就是如何着手去研究这些现象，揭示本质。
机体对压力的应答主要是通过交感神经系统（SNS）与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）协同活化实现的。
SNS 对各个器官的神经具有支配作用，包括淋巴组织，因此能够有针对性地释放特异性神经递质进入到免疫细胞发挥作用的细胞外环境。也就是说神经系统可以通过神经递质对于机体免疫进行调控。
另一方面，HPA轴的激活会增加糖皮质激素的水平，作用于免疫系统，发挥广泛的抗炎作用。
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在此前的研究中，关注的焦点主要集中在常规T细胞（conventional T cell）上，糖皮质激素通过诱导胸腺中CD4+CD8+双阳和成熟常规T细胞的凋亡，使T细胞库缩小，降低免疫力。
此外，体外刺激常规T细胞以及在肿瘤微环境中的研究表明，压力会促进IL-4的产生，进而导致向TH2型的倾斜[5]。去甲肾上腺素，神经肽Y，和糖皮质激素均被报道允许或促进TH2表型的倾斜，同时抑制TH1型的应答。
健康机体TH1、TH2 处于一种平衡的状态，向哪边失衡都会出现问题。TH1、TH2 可对应不同的自身免疫反应，也就可以理解为什么压力大更容易引起一些自身免疫疾病。
接下来就要介绍我们今天要说的文章，研究团队另辟蹊径，将目光投向了另一类免疫细胞-固有T细胞，简单地说，这一类细胞比常规T细胞作用范围更广且限制较少。
固有T细胞中主要的两种，自然杀伤T细胞（iNKT）和粘膜相关的不变T细胞(MAIT），在免疫调节、细胞杀伤、抗肿瘤、抗菌和抗病毒过程中至关重要。
研究团队将实验小鼠放在50ml的管中，平置12小时，模拟心理压力，同时给予适量的α-半乳糖苷神经酰胺（aGC）促进免疫细胞的应答，并检测iNKT细胞分泌的TH1和TH2型应答的重要因子IL-4和IFN-γ。
实验结果显示，在压力的作用下，iNKT的反应和常规T细胞截然相反！细胞数量不减反升，而IL-4和IFN-γ 基本停止分泌。可见压力对iNKT的影响主要是通过抑制功能。
小鼠模型中IL-4和IFN-γ分泌变化
压力下iNKT细胞数目变化
既然知道了压力能够抑制iNKT的功能，接下来就要看看背后的机制了。
通过了一系列的筛选之后，课题组最终靶定到糖皮质激素。同样的小鼠实验，加入糖皮质激素的抑制剂后，发现IL-4 和 IFN-γ的分泌基本恢复。进一步确认，从RNA 和蛋白水平检测小鼠脑中的糖皮质激素，发现压力组与对照组相比，糖皮质激素水平明显升高。进而得出结论，iNKT 细胞的功能异常是由细胞自主糖皮质激素受体信号传导介导的。
糖皮质激素抑制剂对因子分泌影响
糖皮质激素受体水平变化
研究者也另外检测了MAIT细胞的相关反应，结果与iNKT基本一致。
特异性MAIT相关因子分泌情况
固有T细胞具有更广泛抗感染和抗肿瘤免疫治疗的潜质，而大量的证据表明心理压力是肿瘤治疗的巨大阻力。这篇文章揭示了心理压力抑制肿瘤治疗的可能原因和机制，为将来的癌症的治疗提供了很好的方向。
参考文献：
1. Rudak PT, Choi J, Parkins KM, Summers KL, Jackson DN, Foster PJ, Skaro AI, Leslie K, McAlister VC, Kuchroo VK, Inoue W, Lantz O, Haeryfar SMM. Chronic stress physically spares but functionally impairs innate-like invariant T cells. Cell Rep. 2021 Apr 13;35(2):108979. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108979. PMID: 33852855.
2. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nat Rev Immunol. 2005 Mar;5(3):243-51. doi: 10.1038/nri1571. PMID: 15738954.
3. Batty GD, Russ TC, Stamatakis E, Kivimäki M. Psychological distress in relation to site specific cancer mortality: pooling of unpublished data from 16 prospective cohort studies. BMJ. 2017 Jan 25;356:j108. doi: 10.1136/bmj.j108. PMID: 28122812; PMCID: PMC5266623.
4. Chida Y, Hamer M, Wardle J, Steptoe A. Do stress-related psychosocial factors contribute to cancer incidence and survival? Nat Clin Pract Oncol. 2008 Aug;5(8):466-75. doi: 10.1038/ncponc1134. Epub 2008 May 20. PMID: 18493231.
5. Calcagni E, Elenkov I. Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immune-related diseases. Ann N Y Acad Sci. 2006 Jun;1069:62-76. doi: 10.1196/annals.1351.006. PMID: 16855135.
本文作者 | 李 爽
责任编辑 | 代丝雨