科研 | Nature：宿主变量影响了人类疾病肠道微生物群的研究结果
编译：yuan，编辑：小菌菌、江舜尧。
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在人类疾病中微生物群作用的研究中，一致性差一直是一个普遍问题，它限制了鉴定宿主相关微生物和病理学之间因果关系的能力。个体间的微生物群组成存在着广泛的异质性，可能是由于人群范围内的生活方式和生理变量差异对微生物群产生了不同的影响，这加剧了获得假阳性的风险。
本文推断了人类肠道微生物群分布中最大的、普遍的异质性来源，并确定了一部分人类生活方式和生理特征，如果其在病例组和对照组之间分布不均匀，则会混淆微生物群分析，从而产生虚假的人类疾病相关微生物。意外地，我们确定饮酒频率和排便质量为肠道微生物群变化的强大来源，这些差异在健康参与者和疾病参与者之间的分布不同，并可能混淆研究设计。
本文证明，对于众多高流行、高负担的疾病，匹配病例和对照间的混杂变量减少了观察到的微生物群差异和虚假关联的发生率。在此基础上，我们提出了一份宿主变量列表，建议在人类微生物群研究的比较组间进行匹配，我们预计这些变量将在发现真正的人类疾病相关的肠道微生物群成分研究中提高研究的稳健性和可重复性。
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Web results那不勒斯腓特烈二世大学
实验设计
肠道微生物群在人体的几个主要器官系统的发育和功能中起着至关重要的作用，该群落的失调可显著影响小鼠模型的神经、代谢和炎症性疾病的发展。在目前的横断面研究设计中，确定导致人类疾病的肠道微生物群成员是很困难的，并且微生物群的个体间差异可能会掩盖疾病参与者和健康参与者之间的真实差异。因此，我们利用美国肠道队列项目（AGP，包括问卷调查和粪便样本采集）这一已知最大的公开人类肠道细菌群落数据集，首先试图使用机器学习方法来识别人类肠道微生物群中最可靠的变异源，然后了解它们对以微生物群为中心的人类疾病研究的影响。
主要内容
图4 饮酒和BMQ对微生物群组成的影响巨大，这混淆了对于人类疾病微生物群的研究。
a, T2D病例-对照人群是通过仅匹配位置（“未匹配”）、将三个不一致变量全部匹配（“匹配”）、分别匹配每个变量、以及匹配除保留变量的其他所有变量（“LOO分析”）构建的。如文中所述采用基于β多样性的F统计量对微生物群关联性进行量化。用双侧t检验评价F统计量差异的显著性。P=0.002，P=2.7×10−11。b, 饮酒频率的Shannon多样性。黑色粗条表示中值，方框表示四分位值。蓝色底纹是小提琴图，表示所示范围内样品的密度。Spearman P=4.8×10-14。c, 将饮酒的受试者与不饮酒的对照组进行混杂变量匹配（扩展数据图9c），并计算基于F统计的bootstrappedβ多样性（n=350名受试者/组）。显示了PERMANOVA P中值。P =0.021，P =0.011，P =0.006；P =0.018，P =0.01，P =0.016；P =0.004，P=0.004。d, 病例-对照人群是按照a中的单变量单独匹配或LOO分析构建的。P=1×10−10。e, 单变量单独匹配和LOO分析的构建与ASD相似。P=0.004，P=8×10−5。f, BMQ稳定、正常和松散的参与者的Canberra为基础的PCoA排序（Bristol排便得分分别为1-2、3-4和5-7）。人群质心为大而黑的圆圈。组间PERMANOVA P=1×10−5。g, BMQ病例与“匹配”对照组（扩展数据图10a），计算基于 bootstrappedβ多样性F统计量。显示PERMANOVA P中值。P=0.0003，P=0.006。在a，c–e和g中，方框表示四分位间距，黑色条表示中值，胡须表示四分位间距×1.5。*P<0.05；**P<0.005；***P<0.0005。标题中也提供了精确的值。
结论
本研究结果强调了通过确定的微生物群相关混杂宿主变量来对病例进行对照匹配的必要性，特别是在研究与独特生理、生活方式或饮食特征相关的疾病或表型中。我们的研究结果与既往研究结果一致，这些研究发现肠道微生物群与粪便质量、BMI、年龄、红酒摄入量和盐摄入量之间存在关联。有证据表明，全谷物对肠道微生物群组成的影响与精制谷物不同，因此，我们研究中全谷物的影响可能主要由整体谷物摄入造成的。我们的研究发现，通过匹配掉病例-对照间的代表微生物群落最大异质性的混杂变量，有效减少了疾病与细菌之间的虚假关联，增加了识别真正与疾病相关的细菌的可能性。我们假设严格匹配将增加人类疾病中微生物群研究的一致性，并将加速对肠道微生物在发病机制中的作用的理解。本研究还强调了宏数据信息采集良好的大规模人群的价值。最好是在纵向框架内建立这样的大样本人群，以减少个体间混杂变量的影响，并且收集肠道微生物群以外的其他组学分析的样本，很有可能对我们对健康和疾病的理解做出实质性贡献。
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