DZD9008详解！值得期待的EGFR 20ins新药，JNJ-372耐药也有效！
DZD9008是由迪哲（江苏）医药有限公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。今年ASCO年会报道DZD9008治疗EGFR 20外显子插入突变（20ins）非小细胞肺癌客观缓解率超40%，且对JNJ-372耐药患者也有疗效。
群雄逐鹿EGFR 20ins
EGFR ins是EGFR突变中的难点，突变类型多，又容易误伤正常的野生型EGFR，使得其靶向治疗发展缓慢，直到近年才有大批针对EGFR 20ins的靶向药物进入临床研究阶段，然而直至最近才有唯一的靶向药Amivantamab(JNJ-372)获批，治疗经治的患者客观缓解率（ORR）为40%。总的来说目前的针对EGFR 20ins的靶向治疗已经进入临床，但缓解率仍不及其他的EGFR突变，而且也面临着耐药的问题，依然亟需更多的新药。
图一 目前一些EGFR 20ins靶向药的研究数据
新药DZD9008早期数据亮眼
ASCO年会报道了DZD9008的剂量探索的I期临床研究中安全性评估队列（102例，EGFR突变或HER2突变）和疗效评估队列（56例，EGFR 20ins）的研究数据。入组患者分组接受由50mg-400mg，每天一次剂量的DZD9008治疗。
纳入分析的两个队列患者中超过80%为亚裔，超90%接受过化疗，超40%有脑转移，全部为稳定脑转移，其中超60%接受过脑部放疗，超40%的患者接受过EGFR-TKI治疗，超30%接受过免疫治疗。
图二 研究设计和患者基线特征
DZD9008的最大耐受剂量（MTD）为400mg每天一次，Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）为300mg每天一次。DZD9008的血药浓度与剂量成正比，半衰期约为50小时，是否随餐对药物代谢没有显著影响。
图三 不同剂量DZD9008血药浓度曲线以及空腹与随餐血药浓度曲线，留意200mg为最低有效剂量
安全性评估队列治疗期间最常见的不良事件是腹泻（所有级别53.9%，3级以上4.9％），皮疹（所有级别40.2%，3级以上0），恶心（所有级别34.3%，3级以上0），贫血（所有级别28.4%，3级以上3.9％），甲沟炎（所有级别27.5%，3级以上2.0％），食欲下降（所有级别26.5%，3级以上2.0％），呕吐（所有级别25.5%，3级以上1.0％），血肌酐磷酸激酶（所有级别22.5%，3级以上6.9％），口腔溃疡（所有级别14.7%，3级以上0），血肌酐升高（所有级别14.7%，3级以上0），淀粉酶升高（所有级别13.7%，3级以上1.0%），脂肪酶升高（所有级别13.7%，3级以上2.0%），谷草转氨酶升高（所有级别12.7%，3级以上2.0%）。
图四 DZD9008常见不良反应
51例患者接受DZD9008 300mg每天一次治疗，3级以上治疗相关不良反应比例33.3%，11.8%的患者因药物不良反应减量，27.5%暂停，7.8%终止用药。
16例患者接受DZD9008 200mg每天一次治疗，3级以上治疗相关不良反应比例6.3%，没有患者因药物不良反应减量，6.3%暂停，没有患者终止用药。
看来剂量降低100mg不良反应明显减少，耐受性提高，会影响疗效吗？
图五 不同剂量的安全性汇总
疗效评估队列中有31例患者接受300mg每天一次剂量，客观缓解率（ORR）41.9%，疾病控制率（DCR）90%。
11例患者接受200mg每天一次剂量，ORR为45.5%，DCR为 81.8%。看来降低100mg剂量对疗效似乎没有明显影响。
此外2例患者接受100mg每天一次剂量，1例部分缓解，1例疾病稳定。
图六 不同剂量的疗效汇总
DZD9008对不同的EGFR 20ins类型均有疗效，其中中国人群中常见的V769_D770insASV的ORR为40%，DCR为90%，D770_N771insSVD的ORR为60%，DCR为90%，其他类型的ORR为38.9%，DCR为83.3%。
23例入组时存在稳定脑转移病灶的患者有7例部分缓解，值得的注意的是，在现场答问环节，研究人员透露脑转患者疗效评估是全身和颅内病灶一起评估的，目前未观察到颅内病灶有缩小，但研究人员强调DZD9008在设计时已经考虑到对中枢神经系统（CNS）的渗透性，期待以后的研究中能观察到DZD9008的CNS活性。
2例先前接受波齐替尼治疗的患者未观察到肿瘤缓解。4例先前接受过JNJ-372治疗的患者有3例部分缓解。
图七 肿瘤变化瀑布图与不同突变类型、脑转状态、先前治疗药物
至数据截止时，疗效评估队列的患者中位缓解持续时间>3.5月，最长的一例缓解持续时间已超过8个月，在23例部分缓解的患者中仍有15例患者继续DZD9008治疗中。
图八 肿瘤缓解持续时间（周）
新药值得期待
DZD9008的小样本疗效数据在目前一众EGFR 20ins靶向药中属于上游水平，不良反应通过剂量调节也易于耐受，而且显示出克制JNJ-372耐药的潜力，期待后续大样本量研究中依然能有这样优秀的疗效。此外后续研究中DZD9008的CNS活性也值得关注，因为对JNJ-372耐药患者而言控制脑转移尤为重要。