糖尿病是Ⅱ&Ⅲ型变态反应疾病

                                                                                    作者：韩少坤

   摘要： 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体导致的一种过敏性炎症。现在对于糖尿病的病因众说纷纭，大多是关于胰岛细胞功能减退和胰岛素抵抗展开的。实际上糖尿病是一种自身免疫疾病，Ⅰ型糖尿病患者与其在新生儿期是否建立对淀粉糖类（主食）的免疫耐受密切相关，是典型的Ⅱ型变态反应疾病；Ⅱ型糖尿病是物理、化学或药物及生物因素等导致其免疫功能紊乱所致的Ⅲ型变态反应。

    关键词：自身免疫耐受；自身免疫疾病；Ⅰ型糖尿病；Ⅱ型变态反应； Ⅱ型糖尿病； Ⅲ型变态反应；胰岛素；胰岛β细胞

 自身免疫耐受和自身免疫性疾病

正常情况下，免疫系统对宿主自身的组织和细胞不产生免疫应答，这种现象称为自身免疫耐受（autoimmune tolerance）。自身耐受是维持机体免疫和谐的重要因素，其机制与胚胎期的免疫接触有关。根据Burnet的克隆选择学说，在胚胎期或新生期免疫系统尚未发育成熟时，抗原刺激不会引起免疫应答，而只会引起相应淋巴细胞克隆的永久性抑制，被抑制的细胞群称为禁忌克隆。一般情况下，在胚胎期免疫系统能够接触到的抗原都是自身物质；另一方面，也几乎所有的可暴露性自身抗原都在胚胎期接触过免疫系统，所以出生后免疫系统对自身抗原表现为天然耐受状态。

当某种原因使自身免疫耐受性削弱或破坏时，免疫系统就会对自身成分产生免疫应答，这种现象称为自身免疫（autoimmunity）。微弱的自身免疫并不引起机体的病理性损伤，在许多正常人血清中可发现多处微量的自身抗体或致敏淋巴细胞。这种自身免疫现象随着年龄递增而愈加明显，在70％以上的正常老年人血清中可查出自身抗体。这些低度的自身抗体能促进体内衰老残疾细胞的清除，帮助吞噬完成免疫自稳效应，以保持机体生命环境的稳定。健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水平上。

当某种原因使自身免疫应答过分强烈时，也会导致相应的自身组织器官损伤和功能障碍，这种病理状态就称为自身免疫疾病（autoimmune disease, AID），Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病就是自身免疫性疾病。患自身免疫性疾病的风险一半来自于遗传因素，另一半则与环境因素密切相关。

Ⅰ型糖尿病的病因: Ⅱ型变态反应

在胚胎发育时期胰岛β细胞还没有出现或是还没有产生分泌胰岛素的功能，胰岛β细胞和胰岛素未与免疫系统接触，胰岛β细胞和胰岛素与免疫系统在胚胎时期没有建立免疫耐受。若在婴幼儿时期没有充分给以淀粉糖类（主食）的食物诱导胰岛β细胞形成并产生胰岛素，让胰岛β细胞和胰岛素与免疫系统在婴幼儿时期很好地建立免疫耐受，则在青少年时期和成年后，当以淀粉糖类为主食时，逐步促进形成胰岛β细胞和分泌胰岛素，此时免疫系统会对胰岛β细胞和胰岛素产生排异，产生Ⅱ型过敏性变态反应，导致胰岛细胞损伤而出现分泌胰岛素的功能障碍，约90%新发病的病人循环血中发现多种胰岛β细胞的抗体，造成胰岛β细胞的破坏，导致胰岛素的绝对缺乏，主要产生Ⅰ型糖尿病即胰岛素依赖型(IDDM)或青少年糖尿病，易出现糖尿病酮症酸中毒（DKA）。

Ⅰ型糖尿病常常在35岁以前发病，占糖尿病的10%以下。需要依赖胰岛素治疗的，也就是说病人从发病开始就需使用胰岛素治疗，并且终身使用。原因在于Ⅰ型糖尿病病人体内胰腺产生胰岛素的胰岛β细胞被破坏达80%以上，从而完全失去了产生胰岛素的功能。在体内胰岛素绝对缺乏的情况下，就会引起血糖水平持续升高，出现糖尿病。特征是发病急、常突然出现多尿、多饮、多食、消瘦明显。有明显的低胰岛素血症和高胰高糖素血症，临床易发生酮症酸中毒，合并各种急慢性感染。部分病人血糖波动大，经常发生高血糖和低血糖，治疗较困难，即过去所谓的脆性糖尿病。不少患者可突然出现症状缓解，部份病人也恢复内源性胰岛素的分泌，不需要和仅需要很小剂量胰岛纱治疗。缓解期可维持数月至2年。强化治疗可以促进缓解。复发后仍需胰岛素治疗。

   Ⅱ型糖尿病的病因: Ⅲ型变态反应

因为物理、化学或药物及生物因素如细菌、病毒、寄生虫等都可以改变自身组织的抗原性，使机体的免疫系统将胰岛素原和胰岛素等视为“非己”物质而予以排斥，发生Ⅲ型过敏性变态反应，导致胰岛细胞损伤或胰岛素功能障碍，结果导致Ⅱ型糖尿病产生。胰岛素抵抗指的是人体组织细胞（主要是肝细胞、肌细胞、脂肪细胞）对胰岛素的敏感性低下，正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，导致胰岛素降血糖作用低下。

Ⅱ型中尤其是肥胖者早期胰小岛大于正常，β细胞多于正常；呈特殊染色，切片示β细胞颗粒减少。当糖尿病发生5年以上后，则胰小岛数、大小及β细胞数均见减少，直至死亡后解剖见几种典型变化。

非胰岛素依赖型糖尿病Ⅱ型糖尿病好发于成年人,尤其以中老年人为多。是病情一般比较缓和、隐蔽,也就是说与Ⅰ型糖尿病相比,不那么来势汹汹。Ⅱ型糖尿病病人症状不明显,不见得每个患者都有喝得多、尿得多、吃得多的表现,多数人也没有显著的消瘦,当然体力和体重不同程度地下降还是比较常见的患者往往不需要靠胰岛素治疗来维持生命。也就是说,患者不打胰岛素也不至于很快就发生酮症酸中毒而危及生命。所以, Ⅱ型糖尿病原来又叫非胰岛素依赖型糖尿病。Ⅱ型糖尿病病人有时也需要使用胰岛素治疗,但多数是因为血糖控制不理想, 或者是因为发生了急性并发症或者糖尿病的慢性并发症较重, 而不像Ⅰ型糖尿病病人那样是为了维持生命。非胰岛素依赖型糖尿病多尿和多饮较轻，没有显著的多食，但疲倦、乏力、体重下降。患者多以慢性合并症而就诊，如视力下降、失明、肢端麻木、疼痛、心前区疼、心力衰竭、肾功衰竭等，更多的病人是在健康检查或因其他疾病就诊中被发现。

  Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的免疫修复疗法

Ⅰ型糖尿病是典型的Ⅱ型变态反应疾病，约90%新发病的病人循环血中发现多种胰岛β细胞的抗体，与胰岛β细胞结合后，激活补体导致胰岛β细胞溶解，或是被巨噬细胞吞噬或被K细胞杀伤而溶解，造成免疫损伤。

第一，建立发育早期的胰岛β细胞的免疫耐受，避免产生胰岛β细胞抗体而发生Ⅱ型过敏性变态反应，造成免疫损伤而导致胰岛素分泌功能障碍。在婴幼儿时期应该充分给以淀粉糖类（主食）的食物诱导胰岛β细胞形成并产生胰岛素，让胰岛β细胞和胰岛素与免疫系统很好地建立免疫耐受。据报道牛奶喂养的婴儿以后发生Ⅰ型糖尿病的风险性高就是这个道理。

第二，口服红螺菌制剂，建立内毒素口服免疫耐受，有效地抑制单核巨噬细胞过度表达而引起的炎症反应，避免Ⅱ型过敏性变态反应发生，从而避免损伤胰岛β细胞。

第三，注射内毒素注射液，内毒素是人体巨噬细胞最敏感的激活剂，是人体免疫系统高效刺激剂和生物调理素（opsonin），激活巨噬细胞等单核吞噬细胞的吞噬功能（清道夫功能），吞噬消灭胰岛β细胞的抗体等，逐步恢复胰岛β细胞分泌胰岛素的功能，从而达到治疗Ⅰ型糖尿病目的。

Ⅱ型糖尿病是典型的Ⅲ型变态反应疾病，抗体与胰岛素原或胰岛素结合形成了免疫复合物，沉积在如心脑血管、肝肾和肌肉组织中，发生Ⅲ型过敏性变态反应，导致胰岛细胞损伤或胰岛素功能障碍，结果导致Ⅱ型糖尿病产生，引起多种心血管并发症如高血压、高血脂、血糖高、血液粘稠度高、血脂代谢异常、血小板功能不正常，这些都很容易形成血管管腔的狭窄、闭塞，导致血液流通不畅。

第一，避免与儿时不一样的生活方式，如饮食和生活环境等。一方水土养育一方人，在儿时建立的饮食结构将影响人的一生，如若吃儿时没有接触过的食物或烧烤和辐照食物大多会引发过敏症，导致自身免疫性疾病，产生免疫损伤，从而诱发Ⅱ型糖尿病发生。

第二，口服红螺菌制剂，建立内毒素口服免疫耐受，有效地抑制单核巨噬细胞过度表达而引起的炎症反应，避免Ⅲ型过敏性变态反应发生而避免免疫损伤，恢复胰岛素的正常生物学效应状态，且同时亦可避免多种心血管并发症。

第三，注射内毒素注射液，内毒素是人体巨噬细胞最敏感的激活剂，是人体免疫系统高效刺激剂和生物调理素（opsonin），激活巨噬细胞等单核吞噬细胞的吞噬功能（清道夫功能），吞噬消灭胰岛素免疫复合物等，逐步恢复机体对胰岛素的敏感性，从而达到治疗Ⅱ型糖尿病目的。