法兰克福大学综述: 结直肠癌的炎症性发病机制
背景：
结直肠癌(CRC)的突变图谱不能预测患者的生存或他们对治疗的反应。相反，研究肿瘤微环境中免疫细胞和间质细胞的极化和激活特性可以提供更多信息，从而使CRC成为炎症性微环境对肿瘤发生重要性的一个典型例子。
简介：
2021年4月28日，来自德国法兰克福大学癌症研究所的Florian R. Greten教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 40.358）杂志上发表题为“The inflammatory pathogenesis of colorectal cancer”的综述[1]。在本文中，作者回顾了我们目前对结肠癌细胞如何与其微环境(包括免疫细胞、间质细胞和肠道微生物)相互作用，以抑制或逃避免疫反应，以及炎症过程如何塑造CRC的免疫发病机制的理解。
主要结果：
结直肠癌(CRC)中三种形式的炎症。
根据炎症影响结直肠癌发病的时间点，可将其分为三种类型:先于肿瘤发生的慢性炎症、肿瘤诱发的炎症和治疗诱导的炎症。它们都有一个共同的特点，即天然免疫细胞的促肿瘤性激活和免疫抑制性TME的建立。
炎症相关的肿瘤发生。由感染、异常免疫反应或环境因素(如吸烟、吸入污染物或饮食因素)引发的慢性炎症显著增加了肿瘤发展的风险。特别是在CRC的背景下，长期且控制不佳的炎症性肠病(IBD)以及不良饮食习惯(如西式饮食)导致的胃肠道慢性炎症是主要的危险因素。尽管只有5%的CRC肿瘤是在明显的慢性炎症环境下发生的，但炎症相关肿瘤发生的小鼠模型，特别是偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠模型，对肿瘤发生的各种机制的鉴定提供了非常丰富的信息，其中许多机制也被证明与散发性肿瘤发生有关。
图1：结直肠癌中肿瘤起始和促进的机制。
肿瘤引起的炎症。尽管炎症可能是肿瘤起始的一个强有力的驱动因素，但绝大多数癌症发生之前都没有明显的炎症。然而，散发性肿瘤可以引起炎症，它们强烈依赖于TME内的细胞和细胞之间的相互作用，以促进局部肿瘤生长和远处转移的形成。在CRC发病过程中调节先天和适应性免疫反应和基质细胞激活的一些机制已经被发现。第一个事件包括肠道屏障功能的丧失在WNT在IECs中激活。此外，在肿瘤生长过程中，肿瘤的大小超过了血液供应，缺氧和缺乏足够的营养会导致坏死细胞死亡，并分泌促炎症损伤相关的分子模式，如HMGB1、IL-1、尿酸或ATP。
治疗引起的炎症。另一种对结直肠癌过程有显著影响的炎症类型是治疗性炎症。放疗和化疗诱导肿瘤细胞死亡以及TME内的改变，从而诱导细胞伤口愈合反应。治疗诱导炎症往往是治疗的不良后果，而不是目的，但它仍然是治疗反应和复发的一个重要决定因素，根据不同的背景，它可能具有抗肿瘤和致肿瘤作用。死亡的肿瘤细胞可以释放与损伤相关的分子模式(包括ATP、双链DNA、钙素和HMGB1)，募集并激活抗原呈递细胞。结合从死亡细胞中释放肿瘤新抗原，这可能激活新生T细胞反应并提高免疫监视。
图2：结直肠癌的炎症性环境。
炎症驱动的细胞可塑性。
结直肠肿瘤的发生很大程度上依赖于肿瘤和周围细胞的可塑性，而这在很大程度上是由炎症驱动的。TME中最具可塑性的细胞类型之一是癌相关成纤维细胞。成纤维细胞负责TME中大部分的细胞外基质蛋白的产生和纤维生成，它们与肿瘤细胞一起进一步促进细胞外基质的坚硬度，刺激干细胞，促进癌细胞的生存、生长和侵袭，并通过释放促血管生成因子促进血管生成。
此外，髓细胞在TME信号驱动下表现出高度的可塑性。例如，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME中最常见的髓系细胞类型，来源于单核细胞前体，这些前体被癌细胞释放的趋化因子招募到肿瘤组织中。
中性粒细胞也被招募到炎症的TME中，通过类似于M1样和M2样巨噬细胞，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)可以有肿瘤抑制(N1)或肿瘤促进(N2)亚型。
外在因素和炎症。
在过去的几十年里，一些外部的风险因素增加或减少CRC发展的风险已被描述。
饮食。在美国、澳大利亚、欧洲等西方国家，CRC发病率最高，但随着世界其他地区经济的发展，CRC发病率也在迅速上升。除了高收入国家预期寿命的延长和人口老龄化之外，环境因素和生活方式被认为是造成CRC发展风险增加的主要因素。饮食通过其影响肠道组织稳态、肠道免疫和肠道微生物群被认为是CRC最重要的外在风险因素之一。营养不良和肥胖对炎症和免疫反应都有显著影响。在AOM/DSS模型和APC突变模型中，高脂肪西式饮食不仅可以加速结直肠癌的发生，而且可以自发诱导结直肠癌。
微生物组。一个健康的微生物群对于免疫系统的发展和协调免疫反应是必不可少的，而生态失调与各种疾病有关，包括IBD和CRC。因此，健康对照组织的粘膜粘附细菌组成与CRC患者组织的细菌组成明显不同。对健康个体、IBD患者和CRC患者的粪便样本进行评估，发现了与疾病病理相关的特定菌株。各种机制可以解释细菌如何促进CRC的发展。首先，细菌及其代谢物具有遗传毒性，可直接转化IECs。第二，CRC肿瘤表面屏障功能的丧失可以触发共生细菌诱导的促肿瘤炎症。第三，致病菌可引起结肠炎症，从而发生肿瘤。
真菌组。真菌群落的变化及其对宿主生理和病理的相关影响也与CRC相关，这一观点直到最近才变得更加明显。到目前为止，研究的重点一直是真菌群落的组成，而不是它们的功能分析。通过比较不同的人类真菌群落的真菌组成研究，发现差异较大，Aspergillus、Candida、Cladosporium、隐球菌属、Galactomyces、Malassezia、酵母菌属和Trichosporon属的种类相对较少，呈现出更一致的丰度。真菌可以通过从受污染食品中的致病菌(曲霉属、青霉属和镰刀菌属)中提取的霉菌毒素(如黄曲霉毒素、sterigmatocystin、伏马菌素B、赭曲霉毒素A、trichocenes和patulin)直接促进癌变，那些常与胃肠道肿瘤的发生有关。
图3：微生物组和真菌组在结直肠癌中的作用。
结论和展望：
炎症影响CRC肿瘤发生的各个阶段，并调节TME中细胞的极化以及相应的细胞因子环境。针对TME中各种免疫细胞类型的组合方法目前正在试验中。此外，外部因素，如环境暴露、饮食习惯、共生和致病微生物组组成，可以直接和间接地改变肿瘤细胞以及TME内细胞的行为，这也影响疾病进展和对治疗的反应。提高我们对这些因子如何共同作用来诱导肿瘤起始炎症或通过分泌生长刺激细胞因子或通过介导T细胞抑制来促进肿瘤生长的知识，将有助于制定针对CRC中特定炎症通路的策略。
重大的技术进步，如多组学和单细胞分析，CRISPR介导的体内筛查，以及人体器官芯片的开发，都有助于理解这种复杂的相互作用网络。通过使用大规模组学技术，我们现在可以很好地确定治疗反应的预测生物标志物，可用于个性化治疗和减少任何不良治疗效果。
除了发现新的治疗方法，我们还应该利用我们对CRC免疫发病机制的知识来设计预防方法和方案，以降低癌症风险。例如，饮食和膳食补充剂可能对肠道微生物和菌群的组成和功能有很大的影响。通过这种方法预防CRC将是一种比治疗已经发生的肿瘤更好、更经济的抗癌方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-021-00534-x
参考文献：
[1] Schmitt M, Greten FR. The inflammatory pathogenesis of colorectal cancer. Nat Rev Immunol. 2021 Apr 28. doi: 10.1038/s41577-021-00534-x. Epub ahead of print. PMID: 33911231.
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