JNS：血管痉挛引起的梗死和不良预后？（二）

VSP 与预后

1968年至1973年期间，对SAH后2个月的生存或死亡结局进行了分析。对135例手术治疗患者的主要临床变量进行多元回归分析，发现手术前的 VSP 与临床结局具有相关性（r=0.28）。234例动脉瘤夹闭手术的患者中，术前VSP患者50%死亡，术前无VSP者29%死亡。术后VSP患者22%死亡，术后无VSP患者0%死亡。

在Voldby及其同事的血流研究中，严重弥漫性VSP常伴有全脑缺血（平均血流21ml/100g/min），其次为脑梗死。10例严重VSP患者中，7例死亡，2例失能，1例痊愈。1993年发表的一项研究涉及839例手术患者的数据。术前分级、年龄和造影VSP是1年预后好坏的三个最重要的预测因素。动脉瘤手术时机的国际研究纳入了3521例SAH 发病3天内入院的患者。VSP死亡率7.2%，致残6.3%。

在另一项研究中，154例不良分级且 SAH 发病4天内的患者。68%的患者在CT上可见蛛网膜下腔内较厚的血凝块。94%有不同程度的VSP。单纯VSP引起的DCI发生率为21%，VSP引起的DCI发生率为25%。SAH后3个月，36%的患者预后良好/中等，43%的患者死亡。尼莫地平不能预防或改善VSP。

Haley等人报道的一项尼卡地平药物试验，在448例安慰剂治疗的患者中，VSP 是30%患者神经系统恶化的主要原因，是4.3%患者的主要死亡原因，是7.4%患者的主要致残原因。juvenla回顾了242例存活至少4天的SAH患者，37%发生了DCI，22%残疾或死亡。对195例患者进行了1年的CT随访，44%的患者发生VSP所致的梗死。与梗死相关的DCI增加了不良预后的风险。

在一项关于tirilazad的大型试验中，300例空白对照组的患者中，33%的患者出现症状性 VSP，24%的患者出现VSP引起的神经系统恶化。来自tirilazad试验的777例（26%）患者有完整的数据，包括SAH后6周CT扫描。脑梗死增加了不良预后的几率，优势比（OR）为5.4，高于所有其他与预后相关的因素。

1991年至1997年间，在4项关于tirilazad的前瞻性试验中，3567例患者的数据显示，以GCS 评分作为二元预后的多变量分析中，预后不良的OR值如下：梗死，5.38；第8天温度≥ 38°，1.81；DCI（归因于VSP），1.75；入院分级为1.74。年龄、心肌梗死和既往蛛网膜下腔出血的ORs均大于1.50。

持续严重VSP，CBF下降，梗塞与预后之间的关系似乎很明显，但很难被证明，这是因为个体患者的临床、病理和解剖学的差异，药物副作用，使用安慰剂的患者采取挽救性治疗的有益作用，采用了非最佳的测量方法和随访时间，达到充分效度以及前瞻性设计的的花费，以及非VSP机制对不良预后的作用。

动脉瘤夹闭 vs 弹簧圈栓塞和 VSP 的发生率

Cochrane荟萃分析纳入了9项关于VSP、DCI和梗塞数据的研究。这项荟萃分析显示手术夹闭和血管内弹簧圈栓塞的 VSP、DCI 和梗死的发生率没有差异。选择不同的治疗方案会产生内在的偏倚，并对VSP，DCI和梗塞造成影响。只有一项前瞻性随机研究，所以这个问题没有得到解决。无论是夹闭还是弹簧圈栓塞似乎不影响血凝块的清除率。

球囊血管成形术和 VSP

对蛛网膜下腔中的VSP血管采取机械扩张，如果能够立即缓解DCI，则有力证据证明VSP在导致梗塞和预后不良的因果链中的重要性；但是缺乏此类的文献。最近的一系列研究表明，如果介入专家能够迅速进行血管成形术，血管成形术是改善血液循环最有希望的方法，但仍然存在较小的严重并发症。

2008年，Komotar等人回顾了VSP的血管内治疗。在1992年至1998年之间进行了6项回顾性研究，患者样本量为13至50，临床改善百分比平均为64%（范围为31%–92%）。在最大规模的一项研究中，血管成形术后72小时内62%的患者表现出持续的神经功能改善。Chen等对未处理的动脉瘤并且存在VSP的患者一次性进行了血管成形术和动脉瘤弹簧圈栓塞术联合治疗；除了允许球囊血管成形术之外，还可以滴注尼莫地平。百分之八十三的动脉瘤完全闭塞，96%的患者恢复良好；其他的也得到了一定的恢复。这种情况可能是血管成形术最明显的指征。

在缺乏随机前瞻性试验的情况下，血管成形术治疗严重VSP的地位尚不确定。如果仅为轻度或中度VSP，血管内治疗的危害可能超过VSP的并发症。

内皮素和 VSP 的病因

VSP的长时间动脉痉挛不太可能是由单一激动剂引起的，但有证据表明内皮素参与其中。内皮素-1是3种不同的同型肽之一，对内皮素A受体具有高亲和力。在低剂量下它会产生极其严重、持久的血管收缩。脑内皮组织不是唯一的生产场所。溶血产物，血红蛋白和凝血酶可以增加内皮细胞产生内皮素。已发现选择性内皮素-1受体拮抗剂（clazosentan）可降低SAH后脑血管VSP的程度。虽然它非常重要，但几乎可以肯定其他因素和机制也参与了VSP的发生。

Clazosentan试验结果

第一个大型clazosentan试验CONSCIOUS-1，SAH后56小时至14天的 SAH 患者给予这个药物治疗。纳入标准包括SAH血凝块>=4mm

，入院时WFNS I-IV级。VSP程度为中度（34%–66%）或重度（67%–100%）。非常重要的是，VSP包括了中度和重度血管造影狭窄。中度狭窄的病例多于重度病例，并且预计大量的中度狭窄病例的血流不会明显下降，因此这可能掩盖了严重VSP血流减少对诱导DCI，梗塞和不良预后的影响。

21例死亡病例中有67%死于术中并发症。在安慰剂组中，VSP没有被明确列为任何死亡的原因，因此任何药物都不可能通过降低VSP的死亡率来证明其有益。

如果我们查看所有被治疗的数据，安慰剂组和治疗组（15 mg/hr clazosentan）诊断 VSP (中度或重度，直径缩小34%–100%）的比例分别为67%和31%。与PP数据集的结果相比，VSP 的这个风险降幅较小（54%）。DCI的趋势很有意思：15mg/h 的clazosentan使 DCI 降低50%；新发梗塞减少了74%；挽救性治疗减少了21%，患病率/死亡率降低了26%。不幸的是，该研究的样本量非常小，并未达到统计学意义，但是VSP的降低与其他结局参数之间的不匹配明显地缩小了。对这些数据的几个事后分析将支持这一观点。

Crowley等人对CONSCIOUS-1试验进行了事后分析，分析了资料完整413例患者中的92%，包括分别分析了中、重度VSP病例。无/轻度VSP 占55%，中度VSP 占31%，重度VSP 占14%。在这些类型中，无/轻度VSP 中3%发展为梗死、中度VSP 中10%发展为梗死，54例严重管腔直径缩小的患者中46%发展为梗死。多因素分析发现VSP与脑梗死之间有很强的相关性；在调整了入院分级后，这种关系仍然存在。

Macdonald等对CONSCIOUS-1试验中409名患者进行了另一项事后分析，验讫了不同的功能结局量表与SAH 后7-11天造影 VSP 的关系。认知状态和所有与患者相关的预后指标随着VSP的严重程度而显著不同。在认知功能受损的病例中，严重VSP的评分都更差。严重VSP患者住院时间（延长5天）和住ICU的时间更长。严重VSP与更差的认知结局、恶化的患者相关预后指标以及使用了更多的医院资源有关。

第二个大型clazosentan试验（CONSCIOUS-2）是在破裂动脉瘤夹闭治疗的患者中进行的。随机分组：安慰剂组（n=383）或clazosentan 5mg/h组（n=764）。主要死亡原因分别为VSP 2%和1%，梗死2%和1%。与VSP相关的并发症包括新发梗死（安慰剂3%，clazosentan 2%），DCI（5%和2%），挽救性治疗（4%和1%）。

第三个大型试验（CONSCIOUS-3）针对弹簧圈栓塞术的病例。仅对以下患者进行了血管造影检查：镇静或SAH 后9 ± 2天无法评价神经功能评分者。未给出估计得VSP发病率或严重程度。采用了复合终点，15mg/h clazosentan的改善是显著的。高剂量clazosentan对VSP相关结局的积极作用低于其副作用，并且可能被安慰剂组更多地使用挽救性治疗（的获益）所掩盖。

Clazosentan: 造影VSP的降低和结局之间的不匹配

2007年，Macdonald、Pluta和Zhang指出，最近的一项临床试验表明，使用内皮素受体拮抗剂clazosentan可显著降低VSP的相对风险（65%），但DCIs的数量仅降低了一点，没有改善患者3个月时预后，也没有降低死亡率。他们对这些观察结果提出了以下几个假设：1）药物毒性抵消了治疗的有益效果；2）血管造影VSP对不良预后的贡献太小，而不能发挥作用；3）结局指标太不敏感，以至于400例患者的研究没有发现其疗效；4）除VSP和梗死外的其他因素也可能导致迟发性神经功能恶化和不良预后。他们重申了在过去半个世纪里反复证明的：动脉瘤性蛛网膜下腔出血后最有力的预后预测因素是患者的初始神经状况，它反映了破裂引起的缺血、颅内高压和脑代谢降低。除VSP外，引起DCI的因素还包括再出血、出血后缺血、治疗性缺血、ICP升高、微循环痉挛、微栓塞和血脑屏障功能障碍。这些都是几十年前描述的。

因果链-蛛网膜下腔血、动脉变窄、缺血、梗死和不良预后-在CONSCIOUS-试验结果发布之前被广泛接受。有人断言，积累的证据表明，动脉狭窄不是迟发性临床恶化的唯一原因。clazosentan试验被认为过于简单化将预后与VSP联系起来，过度关注了VSP而不是患者的获益。

在临床试验中，降低了VSP，而延迟性缺血损伤没有减少，长期预后也没有改善。这一观察结果已将研究的兴趣转移到 SAH 引起的早期脑损伤上面。作者认为SAH的研究经历了从迟发性VSP到早期脑损伤的“蜕变”。也有人认为，过去几十年VSP死亡率的稳步下降与迄今为止针对SAH后瞬间触发的分子机制而研发的药物干预失败形成了鲜明对比，说明这些药物是有益的。针对上述需求，已经发表了无数的文章，表明动脉瘤破裂后VSP的重要性被夸大了。在动物（主要是啮齿动物）模型中，SAH早期脑损伤的研究数量有所增加。

结论

动脉瘤破裂时的出血和再出血时的出血是患者结局的主要决定因素。然而，VSP有可能引起梗塞并导致不良预后，尽管尚不能说VSP是唯一的途径。当管腔直径的缩小到小于正常值的一半时，就能检测到VSP，但此时可能不会引起远端区域血流的减少。如果继续缩小，进展到原始直径的三分之一或更小，则血流量减少很可能会威胁到大脑功能和结构完整性。如果血管直径减小的程度未超出临界狭窄直径的范围（超出这个范围，血流量下降会引起缺血性梗死），那么降低VSP不会影响患者的结局。最严重的VSP、其持续时间以及涉及的血管数量等会与结局有关。值得注意的是，中度和重度VSP组的DCI和梗死发生率显着上升。有相当多的证据验证了严重VSP到梗塞的因果链。如果未能证明严重VSP与预后之间的联系，可能是由于测量预后的工具出现了问题。随着焦点转向脑内循环，不应忽略蛛网膜和软脑膜之间收缩的动脉和小动脉，对此仍有许多东西需要学习。严重VSP的威胁可能没有那么大，但它也会造成严重的后果。

文献出处：

J Neurosurg. 2020 Oct 30;1-6. doi: 10.3171/2020.7.JNS202551. Online ahead of print.

Vasospasm: does it cause infarction and poor outcome?

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