【癌度科普】基因组不稳定性或是导致肿瘤的原因

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基因组不稳定性或是导致肿瘤的原因

癌症已被证实是一种基因病，基因在染色体上，细胞的正常生长取决于有亲代遗传信息的染色体的正确分离和传代，在有丝分裂过程中，染色体经过一系列的事件将遗传物质精确地、均等地分配给两个子细胞。

如果正常的话，机体细胞内有一套监控系统，它可以确保染色体的正确复制、分离。但如果这套系统不幸失灵，那么染色体的复制、分离和传代如果发生异常就无法被及时纠正，这时产生的染色体异常的子代细胞通常情况下是会死亡的，不过也会有极少数选择性克隆转化为癌细胞，这会有可能导致肿瘤的发生。

图1 细胞分裂

肿瘤届大牛Weinberg已经出书说基因组不稳定性（CIN）和发生突变是癌症的标志之一，同时也被认为是促进其他癌症的标志。基因组不稳定性（CIN）在多种恶性肿瘤及癌前病变中都可被观察到，同时肿瘤的耐药性也与基因组不稳定性相关。

大多数肿瘤细胞特别是实体瘤细胞和体外转化细胞，常表现出这种特性，包括整条染色体的获得或缺失、染色体易位（产生融合基因）、重排、基因扩增导致的染色体均染区、双微体等。会涉及到大量基因变异，包括纺锤体检测点、复制检测点、细胞周期检测点、DNA修复检测点、染色体凝集、姐妹染色单体粘合、着丝粒/动粒的结构和功能、中心体与微管形成及动力学、端粒酶等基因。

图2肿瘤的十大特点

但是，在古老的东方哲学中有句话叫否极泰来，科学家发现过度的基因组不稳定性也可以阻碍细胞生长或使癌细胞对药物敏感。所以，根据观察到的这些情况我们也许可以找到对付肿瘤的办法，比如着丝粒和着丝粒蛋白基因，如下图所示。

图3 各癌症中CEN/KT基因转录失调总结

a） 姐妹染色单体的着丝粒基因示意图，CENP-A可确保着丝粒在分裂中完好无损；

b）着丝粒和着丝粒蛋白基因（CEN/KT）列表，相关基因的错误表达与9种癌症有相关性，颈部，头部和颈部（包括结肠癌、胃癌、鼻咽癌），大脑和中枢神经系统、肝、肺、胰癌症，特别是乳腺癌；

CENP-A在着丝粒的形成过程中起关键作用，它可以确保着丝粒在细胞分裂中完好无损，可以说CENP-A的存在确保人体有几乎完全相同的染色体组，如果它失常会导致细胞分裂过程中出现染色体分离异常的情况。

图2 CEN/KT基因表达水平与肿瘤进展的关系

白色：所有31个CEN/KT基因；

黄色：CEN/KT基因在9种癌症与正常组织的差异表达；

红色：乳腺癌中有预测价值的基因；

绿色：肺癌中有预测价值的基因；

经过实验和分析表明，着丝粒和着丝粒蛋白基因有预测癌症及其预后效果的价值，相关数据还可以辅助化疗药物的使用。

基因组不稳定性（CIN）是肿瘤发生的原因还是结果，一直未有定论。有两种假说：

1、突变假说

一些合适的基因组合在一起就可以使正常细胞转化成癌细胞，CIN是癌变的结果、副产物、后期成果或者附带现象而已。Robert Weinberg的研究小组联合SV40T抗原基因、Ras基因和hTERT基因导入正常人的纤维细胞核肾上皮细胞，培养、培养、培养了60代细胞后就……癌变了……

当然，也有其他科学家说Weinberg小组养的细胞里面有大量非整倍体，所以并不是那三个基因组合在一块导致的癌变，是CIN破坏了细胞周期，导致细胞癌变的，但是Weinberg没承认。

当然这个假说之所以存在，一定是还有其他实验也得出了类似Weinberg的结果。

2、CIN（非整倍性）假说

首先，致癌剂通过化学、物理学或生物学方式改变纺锤体装置或染色体上的一种或多种蛋白，或者基因毒性剂特异突变有丝分裂基因，从而诱发CIN的发生。然后CIN破坏染色体核型的稳定，从而引发染色体核型演化，最终导致肿瘤的发生。

科学家对染色体不稳定性是不是致癌的原因还没有一致意见，不明原因的吃瓜群众只好两种都做介绍，坐等吵架结果。

很多事情，我们看到了现象，但原因不一定马上能明白，可基因组的不稳定性却可以为肿瘤治疗提供有效正确的靶标和策略，最起码我们可以把肿瘤细胞的CIN和正常细胞区分出来嘛，如果基因有部分被破坏了，那么它们可能对某种特定的化学药物特别敏感，比如带有Brca基因缺陷的细胞对电离辐射敏感。根据这些特点，寻找针对CIN的特效药，只杀死肿瘤，留下正常细胞。

现在就有研究发现带有有丝分裂检测点缺陷的细胞对微管干扰剂（如紫杉醇）特别敏感，而且现在所用的生化治疗剂对肿瘤细胞比对正常细胞更有杀伤力。

目前，根据已有的CIN研究成果，可以作为癌症治疗的辅助手段，未来随着更多CIN的研究，可以用于临床诊断、预后或分型等更多领域。

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文章来源：Weiguo Zhang，Jian-Hua Mao. Centromere and kinetochore gene misexpression predicts cancer patient survival and response to radiotherapy and chemotherapy. NATURE COMMUNICATIONS | 7:12619 | DOI: 10.1038/ncomms12619.