中国乳腺癌临床试验现状与展望
在中国，癌症的发病率和死亡率一直在上升，这使得癌症成为2010年以来死亡的主要原因之一，也是公共卫生保健资源的主要负担。在这种疾病的多种形式中，乳腺癌是中国女性中最常见的癌症。国家癌症登记处的数据显示，从2000年到2013年，癌症患病率以每年3.5%的速度增长，多年来，许多障碍阻碍了肿瘤药物在中国的临床试验，包括缺乏临床研究基础设施以及人们对传统药物疗法的偏爱，导致临床试验数量较少。近年来，中国政府通过授权来鼓励药物研发以改善乳腺癌患者的治疗效果，以及测试平价药物的疗效。自2015年以来，一系列旨在促进抗癌药物开发和加强政府资助临床试验的措施取得了良好的效果。7部法律已经得到修订，以适应全球药物法规的需要。
随着临床研究的迅速发展，我国乳腺癌临床试验取得了长足的进展，并日益得到世界各国的认可。肿瘤学家得到了一个前所未有的机会来进行既有优势又有挑战的临床试验。研究者发起的试验（IIT）和国内创新药物的试验仍处于初始阶段，还有很大的发展空间。针对乳腺癌的临床试验数量在10年的时间里有所增加，从2009年的36项增加到2018年的113项，而这一趋势也伴随着出版物的增加，从2009年的13个增加到2015年的52个。2009年至2018年间，共进行了593项乳腺癌试验。试验阶段的分布模式表明，第2阶段试验占总数的34%，其次是第3阶段试验，占21%，第1阶段试验占20%。学术试验或IIT是主要的赞助商，52%的试验由他们赞助，其次是制药公司（38%）。此外，化疗药物试验占50%，其次是靶向治疗试验（31%）。
自1997年以来，中国研究人员共登记了718项乳腺癌临床试验。在2009年1月1日至2019年3月11日的10年间，共发起593项试验，从第一阶段到第四阶段，第二阶段占34%（n=202），第三阶段占21%（n=126），第一阶段占20%（n=117）。数据显示，针对乳腺癌进行的临床试验数量从1997年的1个大幅增加到2018年的113个（图1）。同时，2017年临床试验报告的发布数量也增加到43份，而1997年只有1份（图2）。
图1：中国乳腺癌临床试验次数的时间趋势
图2：中国乳腺癌临床试验报告数量的时间趋势
此外，各阶段试验的分布模式表明，60%的试验处于1/2阶段，这是由于当地利益相关者越来越多地参与药物试验（图3）。近10年来，一、二期试验大幅增加，从2009年的5个一期试验和13个二期试验，到2018年的27个一期试验和35个二期试验，反映了我国药物研发格局的变化。
图3：中国乳腺癌临床试验分期格局
根据Citeline的数据，涉及化疗药物的试验占药物试验的50%，而靶向药物的试验占中国大陆试验的31%（图4）。然而，随着时间的推移，新的免疫治疗药物的数量显著增加。图4还显示了目标和免疫制剂的详细分类。HER2和血管生成仍然是最受欢迎的靶点。对于INDs，特别是国内创新药物，我们搜索了CDE网站，发现总共有183个IND注册的乳腺癌试验。其中，国内创新药物试验117项，全球产品试验35项，国产生物仿制药或仿制药31项。中国的生物制药公司已经开始从仿制药转向创新药物研发。在117项研究中，有45项（38.5%）专注于HER2抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（n=20）、抗HER2抗体（n=17）、抗体偶联药物（n=6）和双特异性抗体（n=2）。
图4：中国乳腺癌临床试验按靶点和治疗类型的分类
对2009年1月1日至2019年3月11日期间的Cortellis数据库进行搜索，发现中国大陆有799项癌症药物临床试验。进一步分析显示，61%的临床试验（487/799）在北京、上海和广州等大城市进行。
此外，在大医院和大学附属医院，IIT通常更常见。例如，2016年至2018年间，中国医学科学院癌症医院和北京协和医学院（也就是国家癌症中心）共启动了291项试验。在241项IND试验中，第1阶段、第2阶段和第3阶段试验分别占30.8%、23.1%和49.9%，其中60项试验是针对乳腺癌的，其中半数以上（37/60[61.7%]）是IITs。
IIT是由非制药公司的研究人员发起和管理的，如个人研究人员、机构和协作研究小组。它们有助于生成关于药物在现实环境中的有效性和安全性的数据。在中国，IITs通常由学术机构或政府机构赞助，偶尔也由行业赞助。来自中国临床试验注册的数据显示，71%的试验是由学术机构赞助的。学术赞助者包括医院和机构本身（例如，北京Hope Run为癌症医院、中国医学科学院癌症研究筹集资金）以及协会如临床肿瘤学会和中国抗癌协会。
虽然IIT的历史并不长，但有些研究被认为是重要的，其结果在全球范围内得到了广泛承认。近年来，中国乳腺癌临床研究小组（CBCSG）的成立表明，开展大规模、高质量的IITs的重要性得到了广泛的认可。CBCSG自2006年成立以来，开展了一系列临床试验。
CBCSG006试验是CBSCG进行的多中心IITs之一，比较吉西他滨联合顺铂与吉西他滨加紫杉醇作为转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗方法。结果表明吉西他滨联合顺铂可延长TNBC患者的无进展生存期。因为这项试验是第一次证明以铂为基础的方法在转移性TNBC的一线治疗中的优越性，结果发表在《柳叶刀肿瘤学》上。目前，有8项CBCSG试验已经完成或正在进行。
IITs在中国非常活跃，包括内分泌治疗、化疗和靶向药物（neo）辅助治疗和转移治疗。NCT02646735试验是一项随机、开放标签、多中心的试验性研究，比较了富维司坦和依西美坦作为绝经后晚期乳腺癌患者辅助非甾体芳香化酶抑制剂治疗后的疗效和耐受性。Miracle试验（NCT02313051）是一个第二阶段的研究，重点是在绝经前妇女中添加依维莫司和芳香化酶抑制剂。唑来膦酸在TNBC辅助治疗（NCT02595138）中的作用正在探索，以确定唑来膦酸是否能减少疾病复发。最后，对于新辅助治疗，nab-紫杉醇联合卡铂治疗乳腺癌的试验正在进行中（NCT01625429）。
中国的乳腺癌临床研究得到了快速发展，这些改变主要归功于中国政府在临床试验和试验批准程序方面的改革，这使得乳腺癌临床试验的注册量增加了约33%（图1）。这些改革是逐步进行的。
2018年3月13日，中国食品药品监督管理局（CFDA）重组，确定国家药品监督管理局（NMPA）将专注于医疗产品。这一重组将临床试验的所有利益相关者置于中央领导之下，这有助于无缝地融入国家市场监管总局。然而，在此之前，中国当局就已经开始采取措施促进药物研发。2016年成立了优先审评程序委员会，使临床研发项目与美国、欧洲等全球市场持平，药品审评员由70人增加到600人。此前，临床试验需要7至9个月（有时甚至更长时间）才能获得CDE的监管批准；而现在审核批准流程缩短为90个工作日，这一调整受到国际和国内赞助商的广泛欢迎。
从2017年起，国家药品监督管理局进行了更为激烈的改革，包括1）允许招募患者参加第一阶段临床试验；2）简化进口药品注册，用于临床试验管理；3）允许接受国外临床试验结果，4）允许外国公司在中国进行创新药物的独立试验。2017年，中国当局停止对具有良好临床实践的临床场所进行认证，为所有有资质的医院提供了临床场所，并增加了满足要求的场所数量。NMPA的新策略还包括要求所有临床试验在中国临床试验注册处注册。此外，在完成第一阶段和第二阶段的研究后，应提交研究结果，以便进入下一阶段的试验。监管部门的批准和检查更加严格，反过来加强了数据的完整性和对良好临床实践的遵守。所有这些准则都使国内和全球的制药公司受益，因为这些规则现在已经与国际法规相一致，使得制药公司在中国内陆进行试验变得更加容易。
另一方面，中国不断增加医学研究预算，促进民族产业自主研发。临床试验的经费不仅在数量上增加，而且预算也在增加；有些试验甚至被纳入政府大型资助项目，如“十二五”规划、精准医学、重大新药开发项目等。因此，国内产业或研究人员的临床试验申请数量是国际申请者的4倍多。截至2018年3月11日，国内产业的临床试验申请数量为148份，而国外产业的临床试验申请仅为35份。
国产epothilone类似物UTD1和不可逆抗HER1/HER2 TKI的派洛替尼是国内研发成功的药物，受益于政府的新政策。派洛替尼是第一个获得国家药监局加速批准的抗乳腺癌药物。在中国市场上已经开始了4种PD-1抗体的国内临床试验，用于肺癌、淋巴瘤或黑色素瘤的适应症，目前上海君实生物科技有限公司正在计划第一个PD-1抗体针对三阴性乳腺癌的临床试验（NCT02838823）。抗HER2药物的试验更加活跃。抗体偶联药物R048-ADC目前已完成第1阶段并开始第2阶段，该试验比较了R048-ADC单药疗法与拉帕替尼加卡培他滨（NCT03052634）的疗效。对于HER1/HER2 TKI，目前正在进行1项1期试验（Heymay022，NCT02476539）和2项比较派拉替尼与拉帕蒂尼的3期试验（NCT02973737，NCT03080805）。HDAC抑制剂（chidamide [NCT02482753]，entinostat [NCT02833155]）和CDK4/6抑制剂（SHR6390，[NCT02684266]）与内分泌制剂一起在晚期HR阳性乳腺癌中进行了检测。一些PARP抑制剂已经被批准进行临床试验，并且第一个用于乳腺癌的药物已经开始（fluzoparib [NCT03075462]）。
值得注意的是，在治疗药物中，大多数所谓的1型创新药物都是从现有的分子实体中改造而来的。在我们回顾的117项研究中，有12项将研究药物指定为1类创新药物，但只有4项（33.3%）的研究集中在真正新颖的分子实体上。同样，在针对PD-1/PD-L1途径的5项研究中，只有1项研究集中在新型PD-L1/CTLA-4双抗上。这些结果表明，真正的创新还有很长的路要走。
然而，乳腺癌临床试验的挑战远远超出了创新的问题。中国大陆地区临床试验地点分布的显著的、不均匀的模式，表明大多数试验中心都设在老牌城市；这使得在中国人群中很难准确衡量任何新药的疗效。另一个障碍是中国医生日常繁重的工作量。例如，北京协和医科大学医院拥有2000张床位和4000名工作人员，每年为51万名门诊病人提供服务；而美国的对应机构梅奥诊所有6.4万名工作人员，每年为131.8万名门诊病人提供服务。因此，临床试验所需的额外工作可能会损害试验的质量，并降低执行试验的医生的积极性。此外，有些医院要么没有完善的临床试验团队，要么没有进行临床试验的经验，特别是多中心试验和IIT。这种经验上的不一致可能导致不成熟和无效的合作，最终损害临床试验的质量。从数量和质量上看，合作组是迄今为止发起多中心临床试验效率最高的；中国最大的乳腺癌合作组织CBCSG自2006年成立以来，仅启动了8项临床试验。
最后，中国政府的投资还远远不够。中国的公共卫生支出增长缓慢，目前仅占国内生产总值的5.8%，预计2020年将达到8%。这远远低于美国和欧洲，在全球主要经济体中仅高于印度；因此，这方面还有很大的改进空间。
未来中国乳腺癌临床试验的繁荣需要政府官员和研究人员共同努力。中国政府应该增加医疗投入，鼓励研发国产药物，并优化程序，以促进临床试验和药物的批准。中国应该在更多的医院和更广阔的领域建立更多、更强的合作关系。临床试验的累积经验、更聪明的研究设计和更好的质量控制将导致更显著的研究结果。将转化研究和统计模型纳入临床试验将是未来的发展方向。在可能的情况下，建立专门从事临床试验的专业人员将是一个谨慎的选择。最终，我们希望看到更多由中国研究人员领导的全球试验。
总之，中国肿瘤学家对临床试验的热情正空前高涨，经验不断积累，质量不断提高。随着经济的快速增长，政府投入的增加，自主研发能力的增强，来自中国的临床试验将进一步造福中国患者，并将在世界范围内做出更大的贡献。总而言之，中国正在赶上世界其他国家。
参考文献：