我们和我们的肠道微生物组（菌群）共同进化出一种互惠互利的关系，这是一种非常复杂的关系。虽然人类宿主为细菌提供了友好的环境，细菌为宿主提供包括营养供给和防止病原体感染等许多有益功能，然而，维持这种关系却需要谨慎的免疫平衡：既要将共生微生物控制在局部，还要同时限制炎症反应。因为，一旦某些细菌进入它们不应该出现的组织或器官，即使是好细菌也会产生坏影响。北京时间5月13日，发表在国际顶级学术期刊《Nature》上的一项最新研究中，来自美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心领导的研究团队揭示了机体是如何保持这种平衡关系的。该研究表明，生命早期是免疫系统学会识别肠道细菌并建立监控机制的一个关键时期。当这些机制存在缺陷时，免疫系统就会在错误的地方攻击有益细菌，引发慢性炎症，这也是导致炎症性肠病的原因。
此前，关于免疫T细胞对肠道细菌的抗原特异性识别已有报道。尽管局部环境决定了效应细胞的分化，但尚不清楚胸腺中微生物群特异性T细胞是如何培养的。在这项研究中，研究人员试图了解机体如何与细菌保持健康关系，并从中发现了肠道菌群如何塑造发育中的免疫系统。生命早期定植在肠道中的树突状细胞会长途跋涉，将捕获的微生物抗原从肠道运送到胸腺。胸腺位于胸骨柄后方的前纵隔上部，是一个负责 '教育 '免疫T细胞的腺体。运送来的微生物抗原诱导胸腺产生针对微生物组的T细胞。然后，T细胞离开胸腺，进入淋巴结、肠道和其他部位，以保持对细菌的控制。这样一来，发育中的微生物组形成并扩展了胸腺和外周T细胞库，从而增强了对肠道微生物和病原体的识别。
在人类生命的前三年，肠道菌群的组成逐渐稳定，几乎与成人的相似。这相当于T细胞库的一个扩展期。研究人员通过在小鼠肠道中植入某种细菌来确定这一过程。他们发现，胸腺产生了特异性识别这些细菌的T细胞。然而，这是如何发生的还不得而知。从胸腺和淋巴结的细菌中找到DNA是细菌迁移到这些部位的第一个线索。为了追踪它们的轨迹，研究人员使用了经过特殊设计的小鼠，这些小鼠的细胞在暴露于激光后会发出红色的荧光。在光激活后的两天里，红色的肠细胞最终到达胸腺、淋巴结和脾脏。而且研究人员发现，这些过程在小鼠出生后的前几周内是强劲的，但在其成年后明显减弱。研究共同通讯作者、犹他大学医学院病理学系副教授Matthew Bettini说：“我们的研究挑战了之前的假设，即潜在病原体对胸腺中发育的免疫细胞没有影响。相反，我们看到胸腺有机会从这些细菌中学习。尽管这些决定T细胞类型的事件发生在生命早期，但它们在生命后期会产生更大的影响。”这一观点很明显，因为研究人员发现，靶向有益细菌的T细胞同时也可以防御与之密切相关的有害细菌。幼年时携带大肠杆菌的小鼠在生命后期感染致死剂量沙门氏菌后存活的几率是其他小鼠的六倍多。研究结果表明，建立对微生物组的免疫力也可以增强机体对尚未遇到的有害细菌的保护。从我们出生的那一刻起，我们的免疫系统就建立起来了，在这一过程中，它会尽可能多地学习识别有益菌和有害菌。这项研究表明，肠道菌群有一个进入免疫“教育”过程的窗口期。这为设计能在早期影响免疫系统轨迹的疗法开辟了可能性。研究人员说，深入研究机体与微生物组之间的这些早期交流，就会发现从一开始就启动免疫系统是多么重要。这种对免疫T细胞的早期教育对于迅速培养出广泛的免疫细胞库来保护身体是绝对必要的。Bettini说：“我们研究结果可能会扩展到某些领域，在这些领域中，某些细菌被发现对其他疾病具有保护性或致病性，比如1型和2型糖尿病。接下来，我们将要了解细菌暴露和T细胞发育的窗口期在引发这些疾病方面是否也很重要？”
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03531-1
