【真实世界前列腺癌探索治疗实例】BRAC2突变去势抵抗性前列腺癌卡铂化疗一例报告
作者
杨振宇 蒋丽娟 李志勇 吴志明 陈东 王延军 李永红 周芳坚
作者单位
中山大学肿瘤防治中心泌尿外科，广州 510060
引用本刊
杨振宇，蒋丽娟，李志勇，等. BRAC2突变去势抵抗性前列腺癌卡铂化疗一例报告[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（增刊）：72-75.
DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20201125-00020.
本文报道1例67岁前列腺癌患者，在雄激素剥夺治疗和多西他赛治疗后迅速进展。该患者的母亲和父亲分别患有乳腺癌和肺癌。基因测序提示该患者存在BRCA2基因突变。患者的母亲和儿子同样存在BRCA2基因突变。患者接受卡铂化疗后肿瘤得到控制。铂类化疗可能是治疗BRCA2基因突变前列腺癌的有效治疗方案。
患者，67岁。2018年5月18日因体检发现PSA升高外院就诊。无排尿困难、尿痛等不适。直肠指检：前列腺Ⅱ度增大，中央沟变浅，质韧，两侧叶可扪及质硬结节。血清tPSA 23 ng/ml。全身骨扫描（ECT）：左侧髂骨、T12代谢活跃，考虑转移瘤（图1A）。胸腹盆CT检查：左侧髂骨和T12骨质破坏，符合前列腺癌骨转移。盆腔MRI检查：前列腺两侧叶可见异常信号灶，PI-RADS评分5分，符合前列腺癌；左髂骨转移瘤，盆腔未见肿大淋巴结。前列腺穿刺活检诊断为前列腺腺泡癌，Gleason评分4 3=7分（ISUP 3级）。临床诊断为：寡转移前列腺癌（cT2N0M1b期）。
2018年5月25行手术去势 雄激素受体阻断剂（比卡鲁胺 50 mg，口服，每天1次）治疗。2018年8月29日复查tPSA降至0.17 ng/ml。接受4个月去势治疗后，PET-CT检查示全身多处骨转移灶，骨转移灶较前增多（图1B）。2019年9月25日复查tPSA升至2.95 ng/ml（图2）。患者进展为去势抵抗前列腺癌（CRPC）。随后接受5个疗程的多西他赛 泼尼松化疗，化疗期间患者tPSA持续上升。2019年12月18日复查tPSA升至6.53 ng/ml，多西他赛化疗效果不佳。患者于我院就诊，追问病史，患者有恶性肿瘤家族史（其母亲诊断为乳腺癌，父亲因肺癌去世）。予患者行基因测序，检测了66个与前列腺癌相关的基因，检测结果提示BRAC2（NM_000059.3）基因外显子11存在胚系突变：c.6542delG（p.Gly2181Glufs*10）（图3），经查阅此位点BRAC2突变尚无文献报道。
根据基因检测结果，2019年1月15日予患者开始卡铂（AUC 5，650 mg）单药化疗，患者对卡铂化疗反应良好，tPSA显著下降（图2）。卡铂化疗1个疗程后，tPSA由8.82 ng/ml降至0.22 ng/ml。卡铂化疗3个疗程后，因白细胞下降，卡铂剂量减为550 mg。卡铂化疗6个疗程后，tPSA降至0.06 ng/ml。卡铂化疗17个月后，PSA仍保持在较低的水平（0.05 ng/ml）。ECT检查示骨转移灶明显好转，左侧髂骨转移灶代谢活跃程度较前减轻，余未见明显代谢活跃病灶（图1C）。
考虑患者具有明显的肿瘤家族史，且存在BRAC2基因胚系突变，建议其母亲（90岁）和儿子（40岁）进行基因检测，检测结果显示其母亲和儿子均存在BRAC2基因胚系突变。
近年来，越来越多的研究致力于前列腺癌的基因组谱图，以更好了解前列腺癌的基因驱动力并寻找相应的分子治疗靶点。研究结果显示，8%～12%的mCRPC患者存在DNA损伤修复基因胚系变异，包括 BRAC1/2和ATM[1-2]。BRAC2突变存在于3.0%～5.3%的前列腺癌患者中[2-4]。有害胚系BRAC2突变可增加前列腺癌的患病风险[3，5]，胚系BRAC2突变是前列腺癌较早发病、较快进展、较差预后的独立因素[3，6-7]。
BRAC2 c.6542delG突变位于BRAC2基因第8个BRC重复和DNA结合结构域之间，预测其可能导致BRAC2蛋白（p.Gly2181Glufs*10）未成熟前终止修饰。此外，由于患者的母亲和儿子具有同样的BRAC2突变，且其母亲患乳腺癌，提示这种类型的BRAC2突变可能导致这个家庭恶性肿瘤的发生，说明这种类型的BRAC2突变具有致癌性。
BRAC2在DNA双链断裂的同源重组修复中扮演了重要的角色[8]。BRAC2有害突变可增加发生致命性前列腺癌的风险，且可以在家族中聚集。研究结果表明，存在胚系BRAC2突变的前列腺癌患者的恶性程度更高，淋巴结和远处转移的可能性更大，更加可能在早期死亡[7，9]。存在BRAC2突变的局限性前列腺癌发生转移复发的概率更高，根治手术后的肿瘤特异性生存时间更短[6]。有研究结果显示，存在胚系BRAC2基因突变的mCRPC患者的肿瘤特异性生存时间仅为没有胚系BRAC2基因突变的患者的50%[10]。本例基因检测结果提示胚系致癌性BRAC2突变。根据本例的临床资料（Gleason评分7分，tPSA 23 ng/ml，寡转移）判断，患者的前列腺癌恶性程度似乎不高。然而，患者去势治疗仅4个月后就进展为CRPC，而且多西他赛化疗效果不佳。我们认为患者的疾病进展与胚系BRAC2基因突变导致的预后较差一致。
铂类药物通过减少DNA交联抑制肿瘤细胞DNA的修复和合成，在恶性肿瘤的治疗中广泛应用。尽管如此，由于一项Ⅲ期临床研究结果显示，铂类未能显著延长未选择的mCRPC患者的总生存期，因此不推荐铂类药物用于前列腺癌的常规治疗[11]。然而，越来越多的证据表明，DNA修复缺陷可能提示对铂类药物敏感。Cheng等[12]首次报道3例存在BRAC2双等位基因失活的mCRPC患者使用铂类化疗可获益。一项包含141例mCRPC患者的回顾性研究结果显示，与不存在胚系BRAC2基因突变的患者相比，存在胚系BRAC2基因突变的患者接受以卡铂为基础的化疗反应率更高[13]。最近，另一项研究结果显示，3例存在DNA同源重组修复缺陷的mCRPC患者接受卡铂化疗后，在较长时间内都有效[14]。基于基因检测发现胚系BRAC2突变，本例接受了卡铂单药化疗，肿瘤在较长时间内保持稳定。本例对铂类化疗的反应支持BRAC2突变可作为铂类化疗反应的预测指标。
前列腺癌家族史是前列腺癌的高危因素。多项研究结果指出遗传性BRAC2突变增加患前列腺癌的风险[3，5，15]。本例存在致癌性胚系BRAC2（NM_000059.3）突变：c.6542delG （p.Gly2181Glufs*10），且在其母亲（患乳腺癌）和儿子中确认了同样的BRAC2突变，提示BRAC2突变是乳腺癌和前列腺癌的高危因素[16-17]。2020版EAU指南和2020年版中国前列腺癌患者基因检测专家共识均推荐年龄＞40岁且携带BRCA2基因突变的男性应定期行PSA筛查[18-19]，因此本例患者的儿子应每年进行PSA筛查。
综上所述，卡铂对存在胚系BRAC2突变的前列腺癌患者有较强的抗肿瘤效果。DNA修复缺陷和铂类药物治疗的合成致死效应让铂类在前列腺癌治疗中扮演的角色重新被评估。本例报告支持对初诊临床资料提示恶性程度不高、但快速进展的前列腺癌患者进行基因检测，通过基因检测揭示肿瘤的基因特性，进行个性化治疗。此外，结合患者的肿瘤家族史有助于为患者家族提供合适的基因检测，从而进行有效的肿瘤风险评估，取得最佳的预防获益。
专家点评
精准医疗或者说是基因检测在现实前列腺癌治疗领域中屡见奇效。两年前看到一位美国教授介绍了自己的真实案例，1例mCRPC患者在接受多线治疗无效后使其一筹莫展，但是在之后进行基因检测时发现患者微卫星高度不稳定（MSI-H），从而接受了PD-1治疗，观察1年8个月肿瘤控制良好。要知道mCRPC患者的中位生存时间一般也就是20个月左右。此结果使这位教授极其兴奋。
本例患者的结果同样令我非常振奋！患者在初始规范治疗后效果不佳，而基因检测则揭开了疗效不佳的神秘面纱——BRAC2突变。首先，BRAC2突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征相关，具有BRAC2胚系突变的男性患前列腺癌风险增加4.7～8.6倍、发病年龄更低、预后更差，即使是局限性前列腺癌，早期积极根治性治疗后失败的风险也高于非突变人群。其次，BRAC2不同的基因突变位点与预后相关性也很高，本文不但报道了BRAC2基因的突变，还描述了该患者BRAC2（NM_000059.3）基因外显子11存在胚系突变：c.6542delG （p.Gly2181Glufs*10），既往文献对此位点的BRAC2突变尚无报道，这对总结国人BRAC2基因突变的特点非常有帮助。最后，作者按照BRAC2基因突变的结果，帮助患者选择了铂制剂方案化疗，并获得了与预测情况一致的良好预后，进一步强调了基因检测在前列腺癌诊治过程中的重要性。
其实，对于精准医学，有学者认为应用中医的“同病异治”更好解释。同病异治指相同的疾病，在其发展过程中，由于出现了不同的病理机制，因而采用不同方法治疗的法则。这就像都是前列腺癌，但致病基因不同，所以治疗方法和结果各异。但是在对前列腺癌患者进行基因检测的过程中，我们也需要注意另一个问题：通过基因检测并不能够使所有受检测者真正获益。首先，并不是每次基因检测都可以查出每例患者有意义的突变基因；其次，每次检出的有意义突变，也可能并没有真正的对应治疗方法；最后，即使可以发现有意义突变，也有针对性的治疗方式，但这种对应的、针对性治疗方式并不可能使每例患者都获益！精准医学就像是模糊数学，精准的极限可能是无显的模糊。针对目前基因检测平台多样、质控不一的现状，如何把握基因检测时机，使检测结果对临床的指导发挥最大的价值尚值得深思。本例报道则给我们带来了一个非常精彩的实战案例。
（北京大学肿瘤医院泌尿外科 张宁）