治疗类风湿，药吃得越多，效果越好？| EULAR 2021

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类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄。RA的发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发心血管疾病、肿瘤、抑郁症、感染、骨质疏松症等。此次2021年欧洲抗风湿病联盟线上年会（EULAR 2021），大会主席Tsutomu Takeuchi和Claire Daien的主持下，邀请多位学者对RA及其合并症进行了多方面的学术讨论。

一．多药治疗对早期RA的效果不佳

第一个学术报告由法国国家科学研究中心的Soraya博士主讲，她的研究团队使用了法国队列ESPOIR的数据，其中包括813名早发性RA患者。纳入当前研究的患者必须在纳入队列后的24个月内应用他们的第一种改善病情抗风湿药物（DMARD）。

通过在第一种DMARD开始后1年、5年和10年达到DAS28 ESR缓解（REM）来评估治疗反应。严重不良事件（SAE）的发生通过10年随访期间发生的严重感染、住院或死亡来衡量。在单变量分析中测试了患者特征和REM实现与SAE发生之间的关联。使用Logistic回归模型评估1年、5年和10年时多药治疗与REM之间的关联。对年龄、性别、BMI、疾病持续时间、初始DAS28 ESR、初始HAQ、吸烟状况、类风湿疾病合并症指数（RDCI）进行了多变量调整后，研究结论如下：

第一种DMARD后5年时，≥2种药治疗组REM患者的比例为45.0%，而0-1种药治疗组为56.3%（p=0.03）；10年时，≥2种药治疗组中REM患者的比例为36.3%，而0-1种药治疗组为63.7%（p=0.006）。

服用≥2种药物的患者在第一种DMARD后5年（如果RDCI未包括在模型中）实现REM的可能性降低40%（OR=0.60；95%CI 0.38-0.94，p=0.03）；10年时，其实现REM或低疾病活动的可能性降低56%（OR=0.44；95%CI 0.26-0.77，p=0.004）。

SAE的发生率为每1000患者年61例。对于发生SAE所有原因的患者，多药治疗组占71.4%，而非多药治疗组为57.8%（p=0.03；单变量分析）。

上述结果在调整合并症指数后不再显著。Soraya博士总结认为，在这个早期RA队列中，多药治疗与治疗反应较差和不良事件风险增加相关，有待更多研究支持多药治疗作为衡量合并症的工具。

二．合并间质性肺病的

RA患者死亡率升高

第二个学术报告由法国巴黎大学的Pierre博士主讲，Pierre博士及其合作者使用2013年1月1日至2018年12月31日期间法国行政医疗保健数据库（SNDS）的数据进行了一项历史队列研究，评估法国临床RA-ILD的患病率和发病率，并比较RA-ILD患者和无临床ILD的RA患者（RA-noILD）的死亡率。使用Cox比例风险回归比较匹配人群中伴和不伴临床ILD的RA患者的死亡率。

图1 随访期间的死亡率变化

图2 不同年龄的RA-ILD和RA-nolLD死亡率比较

图3 RA-ILD VS RA-nolLD死亡率比较

图4 RA-ILD发病类型的死亡率比较

以往文献统计中，RA-ILD的患病率为每10万居民中有6.52位患者，发病率为每年每10万人中有1.04位患者。此研究中，纳入总人群包括173138名RA患者，其中4330（2.5%）位患有临床ILD。

在非匹配人群中，死亡率每10万居民1.71人，并且随访期间死亡率随时间保持稳定（图1），与RA-noILD患者相比，RA-ILD患者的死亡风险更高，其中65岁以下患者的死亡风险增加最大（图2）。

而在控制年龄、性别、RA-ILD发病年龄、RA的持续时间、糖尿病、动脉疾病、血脂异常和心脏病等因素以后，Pierre博士发现RA-ILD患者调整后的死亡风险是RA-nolLD患者的3倍（图3），并且当ILD发作先于RA时，RA-ILD患者的死亡风险会更高一些（图4）。

最后，研究团队对RA-nolLD患者与RA-ILD患者（匹配人群）治疗处方进行比较，发现RA-ILD患者往往接受更少的甲氨蝶呤（MTX）、更多的生物DMARDs和更多的皮质类固醇治疗。

三.近年来西澳的

RA合并症和死亡率呈下降趋势

第三个学术报告由来自西澳大利亚大学医学院的Khalid博士主讲，Khalid博士及其合作者使用西澳卫生行政数据集（西澳医院发病率数据、急诊科数据和西澳死亡登记），跟踪了17125名RA患者（ICD-9-CM 714.0-714.9和ICD-10-AM M05.00-M06.99），年龄调整后RA患者的总体死亡率是1980-2015年间普通人群的2.5倍（95%CI：2.52-2.65），2011-2015年期间则为1.5倍（95%CI：1.39-1.81）。

在一项包含356069位患者的RA队列中，共有8955人（52%）死亡。统计分析其主要死亡原因为心血管疾病2386人（26.6%）、癌症1511人（16.8%）、风湿病519人（5.8%）、慢性肺病491人（5.5%）、痴呆269人（3.0%）和糖尿病235人（2.6%）（图5）。

图5 RA患者死亡的主要原因

研究团队使用查尔森合并症指数（CCI）确定合并症，通过直接年龄标准化方法计算RA队列和西澳一般人群之间每十年的死亡率比（MRR），并且评估连续30年中每1000例住院患者合并症和住院死亡率的趋势。研究结果显示，2001-2010年期间西澳RA合并症和死亡率每年分别为-0.5%和-4.8%，2011-2015年期间每年分别为-4.4%至-2%，Khalid博士认为这反映了RA和合并症管理的改进。

四.早期干预

有益于降低RA患者的心血管风险

第四个学术报告由来自美国布莱根妇女医院的Kazuki博士主讲，Kazuki博士及其合作者使用了美国CorEvitas（前身为Corrona）2001年10月至2019年5月注册登记的RA患者数据，从他们第一次就诊开始记录临床疾病活动指数（CDAI），直到随访结束或第一次CV事件结束。期间每隔6个月按CDAI（高、中、低和缓解）分类测量疾病活动度，记录主要不良心血管事件（MACE）。MACE的定义为非致命性心肌梗死、非致命性中风（不包括短暂性脑缺血发作）和心血管死亡。

这项研究中共有40721名患者符合分析条件。控制基线混杂因素以后，经MSM分析评估认为，与缓解期相比，更高的CDAI会在早期随访期间对CV产生更大的不利影响。研究团队预计，无MACE的曲线会随着较早过渡到持续缓解而改善，原因有二：1）时间；2）随时间变化的HRs。

图6 随时间变化的CDAI对CV的影响

这些发现表明，RA疾病活动度对CVD的影响在病程早期更为突出，因此可以预计早期侵袭性疾病活动度减少将使心血管更为受益，其中可能存在着治疗窗口以减少RA患者未来的CV事件。

五．近年来RA患者的额外心衰风险下降

心力衰竭（HF）是RA患者最常见的心血管疾病之一。既往研究表明，与普通人群相比，RA发生HF的风险高出2倍。为了进一步研究RA患者随时间推移其HF发病率的变化趋势，Elena博士及其合作者开展此项基于人群的RA发病率的队列研究。

研究人群包括明尼苏达州奥姆斯特德县患有RA的居民（年龄≥18岁，1980年至2009年符合1987年ACR标准）和相同基础人群且年龄、性别和历年指标相似的非RA受试者。所有受试者均被随访至死亡、迁移或2019年4月30日。使用Framingham标准定义突发心力衰竭。Cox比例风险模型用于比较十年内的HF事件，调整年龄、性别和心血管危险因素，还计算了针对死亡调整的HF累积发病率。

图7：RA和非RA患者中任何心衰事件的累积发生率

在比较RA和非RA受试者的HF风险时，与一般人群相比，2000年代的RA患者的HF风险并没有增加（HR 1.14，95%CI 0.73-1.78）。这与1980年代RA患者的HF风险增加2倍（HR 2.20，95%CI 1.44-3.34）和1990年代HF风险增加约1.5倍（HR1.54，95%CI 1.04-2.29）形成对比。

图8 以10年和HF亚型分组统计RA患者与非RA患者的HF风险

Elena博士在图8中特别指出，与1980年代相比，2000年代RA与非RA的HF额外风险均降低，其中HFpEF的趋势趋同。

六．接受靶向治疗的早期

RA患者5年内心血管事件风险降低

RA与较高CVD风险有关，这或许是因为潜在的炎症所致。目前尚不确定是否可以通过在早期RA（ERA）患者中使用靶向治疗（T2T）方法有效抑制炎症来降低额外的心血管风险。对此来自中国香港中文大学威尔斯亲王医院内科及治疗学系的林博士和谭教授进行了一项观察性研究，该研究比较了通过T2T策略管理的ERA患者与CV风险因素匹配的非RA人群的5年心血管事件（CVE）发生率。

研究使用临床数据分析和报告系统（CDARS）和亚洲临床风湿病系统靶向治疗（CRYSTAL）注册中心的数据库，于2012年至2016年期间，从登记处招募了基线疾病持续时间小于2年的ERA受试者，从基线起5年内对所有受试者进行分析。

该研究确定了261名ERA受试者和783名匹配的对照，平均年龄为60 /-12岁，78%为女性，18%为吸烟者，8%、25%和22%分别患有糖尿病、高血压和高脂血症。研究分析ERA心血管事件的预测因素如下：

1

ERA队列中的单变量分析

血浆致动脉粥样硬化指数（HR 10.7，p＜0.02）和年龄（HR 1.1，p＜0.02）是CVE最重要的非RA特异性预测因素。

2

针对AIP和年龄调整的ERA队列中的多变量分析如图9

图9 针对AIP和年龄调整的ERA队列中的多变量分析

最后林博士进行总结：

1.在5年内，与心血管危险因素匹配的对照相比，由T2T策略管理的ERA患者没有发生过多的心血管事件。

2.此ERA队列可能低估了真实世界ERA患者的RA和CVD风险状况。

3.较长的缓解持续时间对心血管事件有保护作用，即使达到DAS28缓解也可能足以保护CV。

4.第一年更高的疾病活动度可能会增加心血管事件风险，但难治性RA患心血管疾病的风险是否更高仍待更多研究。

5.较差的基线功能表现（较高的HAQ评分）与较高的心血管事件风险相关，这可能与更长时间和更严重的疾病活动相关，也可能与更多的结构损坏和缺乏身体活动有关。此外，HAQ的可逆性随着病程的延长而下降。

七．RA患者血脂

与心血管风险之间的矛盾分析

在现有的研究中，胆固醇与CVD风险之间的关联在RA中减弱，而处于最低低密度脂蛋白（LDL）组（＜70mg/dl）的RA患者可能会出现意外的高CVD风险。研究者目前尚不清楚，低LDL的RA患者是否比高LDL的患者具有更大的斑块负担，以及RA炎症或LDL氧化的差异是否导致低LDL水平。为此来自加州大学洛杉矶分校医学院的George教授及其合作做了进一步研究。

该研究纳入150名无CVD症状或病史的RA患者，通过计算机断层扫描血管造影术对其进行冠状动脉粥样硬化评估。研究结果如下。

图10 LDL各组与SSS、CAC之间的关联（左），调整后LDL各组之间的关系（右）

§针对Framingham-D/Agostino soore、他汀类药物使用、DAS28-CRP、腰高比和bDMARD使用进行了调整。*p＜0.05，**p＜0.01。

图10可以看出低密度脂蛋白＜70mg/dl的RA患者具有较高的节段狭窄评分（SSS）和冠状动脉钙化（CAC）评分，并且广泛性或阻塞性斑块调整后的OR=2.82（1.12-7.17），p=0.031。

图11 LDL各组与RA相关炎症因素之间的关联

针对Framingham D'Agostino和他汀类药物的使用进行了调整后（图11），研究人员发现低密度脂蛋白组之间RA相关炎症没有差异。

图12 LDL颗粒组成与他汀类药物治疗之间的关联（左）；LDL各组与oxLDL和ApoB IC免疫识别之间的关联（右）

经调整发现，图12（左）LDL＜70mg/dl组中未接受他汀类药物的患者表现出比高LDL组更高的LDL氧化，图12（右）LDL＜70mg/dl的患者有更高的oxLDL和apoB100 IgG IC。

图13 LDL组中Lp（a）含量与LDL氧化之间的关联

LDL颗粒组成包括LDL1、LDL2、LDL3、LDL4、Lp（ɑ）和IDL等，研究人员发现Lp（ɑ）含量高且独立地与LDL氧化正相关，并且在LDL＜70mg/dl组中尤为明显（图13）。

此外George教授还统计了LDL氧化与细胞炎症因子之间的关联，各LDL组间未观察到RA活性、CRP、TNF-α、IL-17A或IL-17F的差异。但低密度脂蛋白＜70 mg/dl患者的IL-6水平高于其他组，并且IL-6与冠状动脉斑块负荷相关（IL-6In每增加1个SD导致CAC-In平均增加0.34，p=0.048）。

此次关于RA及其合并症的EULAR线上会议，各位主讲人贡献了精彩的学术分享与讨论，探索了更多RA相关研究方向。最后会议主席Tsutomu Takeuchi和Claire Daien再次感谢各位与会者和观众，此次会议圆满结束。

参考资料：

[1]https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/54.1.

[2]https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/54.2.abstract

[3]https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/55

[4]https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/56.2

[5]https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/56.1

[6]https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/57

[7]https://ard.bmj.com/content/80/Suppl_1/58.1

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：王大宝

责任编辑：卡带

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