急性多发性神经病

封面摄影：柳迎春老师

人到中年，行程至半，我们放弃了哪些梦想，又辜负了多少时光。人生漫漫，又何必在意一时的沉浮，让生命在不起舞的日子被辜负。人生苦短，别让流年在虚度中遗憾。

Case  &  Review

Case

患者，女，56岁，因“四肢麻木无力1周”入院，主要为四肢远端麻木，行走费力，不能提重物，症状无晨轻暮重，无言语不清、视物成双、饮水呛咳、吞咽困难、大小便失禁、意识障碍等。
既往史、个人史无特殊。
神经系统查体：神清语晰，高级认知功能正常，眼睑无下垂，眼球各向运动不受限，无震颤，面部痛觉对称存在，双侧额纹对称，鼻唇沟无变浅，伸舌居中，四肢肌力4级，肌张力正常，双足底远端痛觉减退，四肢腱反射减退(+)，肢体振动觉、位置觉、运动觉正常，双侧Barbinski征阴性，脑膜刺激征阴性。
患者的核心症状---四肢无力：

四肢无力

患者电解质、肌酶谱正常，症状无波动性，无中毒病史，无感觉障碍平面，无脑血管病危险因素，无嗜睡等意识障碍，无上运动神经元体征，伴有肢体远端麻木症状，定位---周围神经。

周围神经病定位诊断--三个维度

1

分布

从解剖学角度定位：区分累及的多发性周围神经病，神经根/神经丛病，单神经病和多发性单神经病。
从解剖学角度看周围神经，应包括细胞体、轴突和树突(又称神经纤维和神经末梢)。所以周围神经病应包括周围神经细胞体损害[神经元病(neuronopathy)]和轴突、树突损害[周围神经病(peripheral neuropathy)]。
传统神经病学关注的周围神经病是神经纤维(树突和轴突/神经末梢) 的疾病。广义的周围神经病应包括周围神经元的细胞体、轴突和神经末梢受损。
蒋雨平. 中国临床神经科学. 2016.

2

功能

从受损功能角度定位：区分累及运动神经(大纤维)，感觉神经(有髓、少髓还是无髓纤维)，自主神经，还是混合型。

3

结构

从电生理角度定位：需要鉴别病理上累及的是轴索还是髓鞘，或二者均受累。
通常情况：波幅降低提示轴索损害，而传导速度减慢/潜伏期延长提示脱髓鞘损害。
蒋雨平. 中国临床神经科学. 2016.

周围神经病定性诊断

周围神经病的病因繁多，诊断具有挑战性，并不是想像中那么完美，即便通过抗体检测、基因检测、病理活检，也极难提高诊断率。定性诊断的病因可大致分为：感染-免疫-代谢-营养-肿瘤-遗传-药物-中毒-其他。
其他病因，如神经受压症群[各种卡压综合征(腕管综合征等)、椎间盘突出或椎管狭窄分别造成颈神经根或腰骶神经根受压]，隐源性感觉性或感觉运动性多发性神经病等。
周围神经病的病程、病史对定性诊断有帮助，如起病的缓急、药物毒物史及家族史等。
蒋雨平. 中国临床神经科学. 2016.
该患者急性起病，结合病程，考虑急性多发性神经病，这有助于我们缩小定性诊断的范围。
蒋雨平. 中国临床神经科学. 2016.
急性起病的多发性神经病，特别是运动受累为主的患者，还需要警惕急性起病的CIDP(acute onset CIDP，A‐CIDP)。
该患者首先考虑吉兰巴雷综合征(GBS)。
完善磁共振：头颅MRI扫描未见明显异常；颈椎退行性改变，生理曲度变直；颈椎间盘变性。C2-3、C3-4、C4-5、C5-6、C6-7椎间盘向后突出，硬膜囊受压；胸椎间盘早期变性。
神经电生理检查(发病第7天)：MCV示双侧正中神经、右侧腓总神经近端，左侧尺神经远近端波幅略降低，SCV正常，F波潜伏期正常，出现率正常。
因发病刚1周，电生理检查阳性率不高，虽患者MCV波幅略降低，还是提示轴索损害，而患者临床有末梢性感觉障碍，考虑急性运动感觉轴索性神经病(AMSAN)。

GBS分型

吉兰巴雷综合征(GBS)系一类免疫介导的的主要累及脊神经根、周围神经及脑神经的急性周围神经病。临床特征为急性起病，临床症状多在2周左右达到高峰，表现为多发神经根及周围神经损害，常有脑脊液蛋白‐细胞分离现象，多呈单时相自限性病程，静脉注射免疫球蛋白和血浆置换治疗有效。
van den Berg B, et al. Nat Rev Neurol. 2014. 
GBS可分为以下类型：
Leonhard SE et al. Nat Rev Neurol. 2019.
腰穿(发病第8天)脑脊液常规检测：有核细胞计数：7×10^6/L；脑脊液生化：脑脊液总蛋白：0.48g/L。
进一步完善神经节苷脂抗体检测。

抗神经节苷脂抗体

周围神经由神经元及其发出的神经纤维组成，神经纤维分为有髓纤维和无髓纤维，有髓纤维中存在的重要结构为郎飞结，其使神经冲动呈跳跃式传导。正常髓鞘化的神经纤维可以分为朗飞结区、结侧区、近结侧区、结间区等不同区域，其结构的完整是神经冲动跳跃式传导的基础。
周围神经疾病病因众多，目前免疫相关性周围神经病成为研究热点。发现针对多个区域特异性细胞抗体黏附分子和相关抗体，对免疫介导的周围神经疾病的诊断和治疗有重要的指导意义。
GBS已被公认为是一种与自身免疫相关的疾病，而且多方面证据表明体液免疫及细胞免疫均参与GBS的病过程。
Hughes RA, et al. Lancet. 2005.
临床及流行病学资料显示GBS的发病可能与空肠弯曲菌的感染有关。流感病毒、流感嗜血杆菌、EB病毒、麻疹病毒、肠道病毒D68 、登革热病毒、寨卡病毒等病原体的感染也可能与之相关。除感染因素外，疫苗接种、肿瘤、遗传、手术、创伤、器官移植也可致病。
神经节甘脂(ganglioside)是一组酸性糖鞘脂，包含有神经酰胺(Ceramide)、葡萄糖(Glucose)、半乳糖(Galactose)以及一个或多个唾液酸(又名N-乙酰神经氨酸，N-Acetylneuraminic acid)残基。周围神经上至少有12种不同的神经节苷脂。命名学上第一个字母G代表神经节苷脂，第二个字母代表唾液酸残基的数目(M=1，D=2，T=3，Q=4)，其后的数字代表已糖链的数目，最后的小写字母(a或b)代表唾液酸残基的异构体位置。
Yuki N, et al. N Engl J Med. 2012. 
神经节苷脂存在于细胞表面，可成为循环血液中免疫组分的潜在靶抗原。自抗神经节苷脂抗体首次发现于GBS患者的血清中后，不同的抗神经节苷脂抗体相继被发现，同时被证实其与多种自身免疫性周围神经病相关，尤其与GBS的不同亚型之间存在密切关系。
 Yuki N, et al. N Engl J Med. 2012. 
不同神经节苷脂在周围神经中分布不同，抗神经节苷脂抗体主要存在于郎飞结区和结侧区，目前已经在多种炎症性神经病变中被证实。郎飞结区存在的抗神经节苷脂抗体主要为GM1，GD1a，GD1b，结侧区存在的抗神经节苷脂抗体主要为GQ1b。
GBS按电生理特征分为脱髓鞘和轴索亚型。而上图中的AMCBN型是一种预后良好的GBS变异型，引起可逆性传导障碍(RCF)，后面会提到。
Willison HJ, et al. Lancet. 2016. 
Shahrizaila N, et al. Lancet. 2021. 
1990年，Yuki等报道了轴索型GBS与空肠弯曲菌感染和GM1抗体的关系，首次将空肠弯曲菌感染与神经节苷脂抗体联系在一起，并发现空肠弯曲菌菌膜上的脂多糖成分与周围神经的糖脂结构相似，提示GBS通过分子模拟启动自身免疫反应。
Uncini A. Rev Neurol (Paris). 2016. 
Yuki等通过以GM1为抗原致敏兔制备轴索型GBS模型，以及以空肠弯曲菌提取的脂多糖为抗原致敏兔制备GBS动物模型，证实空肠弯曲菌通过诱导产生抗GM1抗体而致病。至此，空肠弯曲菌通过分子模拟机制产生神经节苷脂抗体，并通过体液免疫引发轴索型GBS的机制被阐明。
Shahrizaila N, et al. Lancet. 2021. 
而在AIDP病例中，并不存在某个单一抗原，其发病与抗基膜成分、抗神经节苷酯、蛋白质均有一定不同程度的关联。
当免疫反应发生在髓鞘和相关施万细胞膜时会引发AIDP(脱髓鞘型)，而当免疫反应首先攻击轴膜时则引发AMAN(轴索型)。而神经节苷脂抗体，如GM1、GD1a抗体主要与轴索型有关，而脱髓鞘性，如AIDP可能与未知抗体有关，目前尚未找到AIDP特异性的抗体标记物。
van den Berg B, et al. Nat Rev Neurol. 2014. 
一般情况下根据GBS的临床表现和神经电生理检测可明确分型，但有研究发现部分AIDP或分类不明确的GBS患者在连续的电生理监测后表现AMAN型，这是因为AMAN患者的抗神经节苷脂抗体作用于郎飞结后引起可逆性传导障碍(reversible conduction failure，RCF)，在疾病早期被认为是髓鞘脱失引起的传导阻滞所致。
Kaida K. Adv Exp Med Biol. 2019.
越来越多的研究发现，部分轴索型GBS不能单纯用华勒氏变性来解释，GM1 IgG抗体阳性的AMAN患者中，除具有华勒氏变性的表现外，部分患者肌电图表现为传导阻滞。Capasso等将这种肌电图表现为可逆性传导阻滞无华勒氏变性的疾病命名为“急性运动传导阻滞神经病(AMCBN)'，并认为其是一种预后良好的GBS变异型。由于AMCBN与AMAN患者具有相同的前驱感染和抗神经节苷脂抗体，因此部分学者认为AMCBN可能是一种停止进展的AMAN。
并不是所有亚型的空肠弯曲菌都能引起交叉反应，只有包含与人体周围神经的神经元细胞膜上的神经节苷脂结构相似的脂寡糖成分的空肠弯曲菌亚型才会刺激人体的免疫系统，由免疫细胞产生引起上述交叉反应的抗体而致病。有研究发现空肠弯曲菌的cstⅡ基因的Thr51变异与GBS的发生密切相关，而Asn51基因变异亚型的空肠弯曲菌与MFS的发病有关。

GM1抗体

GM1是周围神经的神经元包膜中含量最丰富的神经节苷脂。GM1广泛表达于感觉神经和运动神经轴膜和施万细胞外膜上，且GM1和GD1a在郎飞结强表达。研究发现抗GM1抗体通常与AMAN(主要是IgG型抗体)和多灶性运动神经病(主要是IgM型抗体)相联系，且该抗体与运动功能受损的严重程度及病程持续时间相关。
 Yuki N, et al. N Engl J Med. 2012. 
目前常见的包括AMAN和AMSAN与GM1、GD1a的IgG型抗体相关，MFS及Bickerstaff脑干脑炎常见GQ1b和GT1a抗体，而咽-颈-臂型GBS常见GT1a和GQ1b抗体。
van den Berg B, et al. Nat Rev Neurol. 2014. 
AMSAN与AMAN统称为轴索型GBS，因为二者均主要为轴索损伤，只是神经受累范围不同，但研究发现二者均表现为抗GM1抗体和抗GD1a抗体阳性，故推测二者具有相同的发病机制，故二者病情均相对较重，恢复较慢。
给患者完善血清神经节苷脂抗体检测：
抗GM1 IgG抗体阳性，抗Sulfatide IgG抗体阳性，抗GT1a IgG抗体阳性，而抗GD1b IgM抗体和抗GT1b IgG抗体结果处于临界范围。
患者存在感觉症状及体征，虽然神经电生理未见感觉神经传导异常，根据GSB诊断标准，仍应考虑AMSAN而非AMAN。
van den Berg B, et al. Nat Rev Neurol. 2014. 

AMAN

AMAN以脑神经和脊神经运动纤维轴索病变为主，包括两种类型：一种为运动神经轴索变性，一种为运动神经可逆性传导阻滞。前者病情通常较重，预后差；后者在免疫治疗后可以较快恢复，预后相对较好。

临床特点

① 可发生在任何年龄，儿童更常见，男、女患病率相似，国内在夏秋发病较多。
② 前驱事件：多有腹泻和上呼吸道感染等，以空肠弯曲菌感染多见。
③ 急性起病，通常在2周内达到高峰，少数在24-48 h内即可达到高峰。
④ 临床表现为对称性肢体无力，部分患者有脑神经运动功能受损，重症者可出现呼吸肌无力。腱反射减低或消失与肌力减退程度较一致。无明显感觉异常，无或仅有轻微自主神经功能障碍。

实验室检查

1

脑脊液检查

① 脑脊液蛋白-细胞分离是GBS的特征之一，多数在发病几天内蛋白含量正常，2-4周内脑脊液蛋白不同程度升高；葡萄糖和氯化物正常；白细胞数一般<10x10^6/L。
② 免疫学检测：部分患者脑脊液抗神经节苷脂GM1、GD1a抗体阳性。

2

血清免疫学

部分患者血清中可检测到抗神经节苷脂GM1，GD1a抗体。

3

电生理检查

电生理改变包括以运动神经轴索变性为主和以可逆性运动神经传导阻滞为主两种情况。
以运动神经轴索变性为主者的诊断标准如下：
① 运动神经传导：
A. 远端刺激时CMAP波幅较正常值下限下降20%以上，严重时引不出CMAP波形，2-4周后重复测定，CMAP波幅无改善。
B. 除嵌压性周围神经病常见受累部位外，所有测定神经均不符合AIDP标准中脱髓鞘的电生理改变(至少测定3条神经)。
② 感觉神经传导测定：通常正常。
③ 针电极肌电图：早期即可见运动单位募集减少，发病1-2周后，肌电图可见大量异常自发电位，此后随神经再生则出现运动单位电位的时限增宽、波幅增高、多相波增多。
在以可逆性运动神经传导阻滞为主的亚型，与轴索变性型AMAN不同之处在于，前者运动神经传导测定可见传导阻滞，免疫治疗2-4周后重复测定，随着临床的好转，传导阻滞和远端CMAP波幅可有明显改善。当远端CMAP波幅太低或未能引出肯定波形时，判断轴索变性和可逆性运动传导阻滞需慎重，通常需要随诊重复测定观察变化。

诊断标准

① 临床表现为急性起病、相对对称的四肢无力、脑神经受累，腱反射减低或消失，无感觉神经受累。
② 发病前数周内常有前驱因素。
③ 病情在2周左右达高峰，一般不超过4周。
④ 脑脊液出现蛋白细胞分离现象可支持诊断，并有助于排除其他疾病。
⑤ 电生理表现有两种类型：一种为轴索变性，一种为可逆性传导阻滞。运动神经传导速度通常正常。
⑥ 血清和脑脊液抗GM1或GD1a抗体阳性有助于诊断。

AMSAN

AMSAN以神经根和周围神经的运动与感觉纤维轴索变性为主，临床表现通常较重。

临床特点

① 急性起病，通常在2周内达到高峰，少数在24-48h内达到高峰。
② 对称性肢体无力，多数伴有脑神经受累，重症者可有呼吸肌无力，呼吸衰竭。患者同时有感觉障碍，部分甚至出现感觉性共济失调。
③ 常有自主神经功能障碍。

实验室检查

1

脑脊液检查

① 脑脊液常规和生化改变同AMAN。
② 免疫学检测：部分患者脑脊液，抗神经节苷脂GM1、GD1a抗体阳性。

2

血清免疫学

部分患者血清中可检测到抗神经节苷脂GM1、GD1a抗体阳性。

3

电生理检查

除感觉神经传导测定可见感觉神经动作电位波幅下降或无法引出波形外，其他同AMAN运动轴索变性类型。

诊断标准

① 常有前驱感染史，呈急性起病，进行性加重，多在4周内达高峰。
② 对称性肢体和延髓支配肌肉、面部肌肉无力，重者有呼吸肌无力。四肢腱反射减低或消失。
③ 可伴有感觉异常和自主神经功能障碍。
④ 脑脊液出现蛋白-细胞分离现象。
⑤ 电生理检查提示感觉和运动神经轴索损害。
⑥ 血清和脑脊液抗GM1或GD1a抗体阳性有助于诊断。

GBS的治疗

参照2019中国指南：
根据患者的临床表现、电生理和组织病理不同，可将GBS分为不同的亚型，但这并不影响GBS的治疗。
除了一般治疗如营养支持、呼吸道管理及其他对症治疗外，目前已被证实血浆置换(PE)和静脉注射丙种球蛋白(IVIg)对各亚型患者病情的控制和恢复很关键，尤其是对于快速进展的肌无力患者。
由于我国医疗资源的不平衡，仍有很多医院在使用糖皮质激素治疗GBS，这种治疗方案是不可取的。

推荐意见

① 对于发病2周以内，病情较重或有明显加重趋势的GBS患者，应尽快给予IVIG或血浆交换治疗。
② 对于病程2周以上，或症状轻微的患者，可根据个体情况判断是否采用免疫治疗。
③ 对于IVIG治疗后病情仍进展或出现症状波动的患者，可根据个体情况，选择是否再次进行IVIG治疗。
④ 糖皮质激素治疗GBS缺乏循证证据支持，对于病情较重的患者，是否有必要给予，可根据情况个体化判断。
⑤ 尽早开展康复治疗。
⑥ 可给予B族维生素治疗。
van den Berg B, et al. Nat Rev Neurol. 2014. 
Tips
30年前，人们一直认为GBS患者的轴索病变继发于髓鞘损伤，临床结局取决于病情的严重程度，而病情的严重程度则取决于轴索受累程度。但随着研究进展，学者们逐渐认识到轴索可作为自身免疫攻击的原始靶点，故把GBS分为不同的病理表型，主要包括脱髓鞘型(AIDP)和轴索型(AMAN/AMSAN)。
相较于AIDP，目前轴索型GBS的发病机制更容易理解。空肠弯曲菌外膜上的脂寡糖，和人类神经节苷脂中糖肽类结构非常相似，其可通过交叉免疫反应和分子模拟，诱导机体产生相应的抗体，这种抗体不仅能够与外来抗原物质相结合，同时还可导致错误识别，引起免疫损伤。轴索型GBS的主要病理为自身抗体与神经节苷脂结合后激活补体、形成膜攻击复合物、导致神经传导障碍及继发轴索变性。
及时完善神经节苷脂抗体检测，对轴索型GBS患者的诊断和治疗有重要的指导意义。
相关链接：《等一世亦甘愿，与你一次擦肩》

参考文献

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