探索CDK4/6i 最优拍档，综合权衡更优选择
自2015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市以来，基于卓越的治疗效果，哌柏西利已被写入国内外众多权威指南。在2020版《CSCO乳腺诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗更是成为绝经后HR 晚期乳腺癌患者的I级推荐。【肿瘤资讯】特别邀请到安徽医科大学第一附属医院郝吉庆教授、裴静教授、彭万仁教授和安徽医科大学第二附属医院汤铜教授一同探索CDK4/6抑制剂联合最优拍档，分享HR 乳腺癌诊疗决策。
安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科主任医师，博士，博士生导师。
安徽省卫生计生委第五周期学术技术带头人（青年领军人才），安徽省第六批学术技术带头人后备人选
安徽省医师协会临床精准医疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
安徽省抗癌协会常务理事
安徽省医学会肿瘤内科分会常委
安徽省医师协会肿瘤（化疗）学医师分会常委
安徽省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
安徽省中西医结合学会肿瘤学分会常委
安徽省医学会肿瘤学分会委员
安徽医科大学第一附属医院乳腺外科
医学博士 主任医师 副教授 硕士研究生导师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员
中国妇幼保健协会青年工作委员会常委
中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会青年委员
中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤整形外科与功能性外科分会 青年委员
中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会乳腺甲状腺疾病学组委员
中国整形美容协会精准与数字医学分会乳房整形专业委员会委员
中国微循环学会转化医学专业委员会青年工作委员会委员
中华医学会安徽分会乳腺病学分会常委兼秘书
中华医学会安徽省乳腺病学分会乳腺微创学组组长
安徽医科大学乳腺病学系副主委
安徽省乳腺专科医联体副主委
安徽省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会常委
安徽省全科医学会甲状腺乳腺外科分会委员
安徽省医学会乳腺病学分会第二届委员会非哺乳期乳腺炎学组副组长
安徽医科大学第一附属医院高新院区肿瘤内科主任医师
安徽省肿瘤学分会第九届委员会秘书、委员
安徽医师协会肿瘤（化疗）学医师学会秘书、常务委员
安徽省全科医学会肿瘤学分会副主任委员
安徽省癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
安徽省中西医结合学会肿瘤学分会常务委员
安徽省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝病委员会委员
安徽省药学会精准药物治疗专业委员会常务委员
安徽省医学会肿瘤内科分会腹部肿瘤学组副组长
主任医师 副教授 硕士生导师
普外科教研室主任、行政副主任
乳腺甲状腺外科主任、临床技能中心主任
安徽省医师协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
安徽省老年医学会乳腺专业委员会副主任委员
安徽省妇幼协会乳腺保健专业委员会副主任委员
安徽省抗癌协会甲状腺癌专业委员会副主任委员
安徽省医师协会甲状腺疾病专业委员会副主任委员
安徽省老年医学会甲状腺疾病专业委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员（全国）
安徽省医学会乳腺病学分会常委
安徽省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
安徽省外科学分会甲状腺乳腺专业组委员
安徽省普通外科甲乳专业质控中心专家成员
郝吉庆教授：CDK4/6i ，内分泌联合治疗的更优选择
绝经前乳腺癌内分泌治疗机制
郝吉庆教授：乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，也是实体瘤中疗效最好的肿瘤之一。内分泌治疗作为乳腺癌的主要治疗手段具有重要地位。
对于绝经前激素受体阳性（HR ）乳腺癌而言，其发生发展与雌激素、孕激素密切相关，我们称之为激素敏感型肿瘤或激素依赖性肿瘤。绝经前患者体内雌激素主要来源于卵巢的分泌，并受下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈调节: 下丘脑、垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素，而卵巢分泌雌激素和孕激素。体内雌激素与乳腺癌细胞的雌激素受体结合，刺激癌细胞不断增殖。激素受体阳性是内分泌治疗的基础。目前内分泌治疗主要通过药物、手术或放疗阻断雌激素来源或雌激素信号转导通路，降低血液循环中的雌激素水平，以改变癌细胞生长的内分泌环境，从而减少癌细胞生长所需的“营养”来源，进而达到抗肿瘤作用。
HR 晚期乳腺癌的治疗选择
郝吉庆教授：近年来，乳腺癌内分泌治疗进展很大，目前对于HR 晚期乳腺癌的治疗选择非常多，主要有以下几种：
1. CDK4/6抑制剂：目前国内已经上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利，多项临床研究已经证实CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）能够给患者带来获益。
2. 选择性雌激素受体（ER）调节剂：如他莫昔芬、托瑞米芬等。此类药物的结构与雌激素相似，在靶器官内和雌二醇竞争雌激素受体，抑制体内正常雌激素发挥作用，肿瘤细胞也因此受到抑制。
3. 选择性雌激素受体下调剂：代表药物为氯维司群，可以结合、阻断和降解雌激素受体，竞争性抑制雌二醇对雌激素受体的结合，阻断雌激素和雌激素受体间的相互作用而达到内分泌治疗的作用。
4. 芳香化酶抑制剂：如甾体类的芳香化酶抑制剂依西美坦，非甾体类的芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑。
5. 卵巢功能抑制剂：针对绝经前患者需要的卵巢功能抑制剂，可以让患者免于去势手术。表达性药物有戈舍瑞林、亮丙瑞林等。
6.其他药物，如HDAC抑制剂西达本胺、PI3K抑制剂alpelisib、mTOR抑制剂依维莫司等新靶向药物。
CDK4/6i ，内脏转移及骨转移患者的更优选择
郝吉庆教授：HR 转移性乳腺癌的临床决策受不同转移器官、疾病状态等因素的影响。如果患者存在肝转移、肺转移和脑转移等情况，因疾病进展迅速，则经常使用化疗尽快处理，以抑制内脏危象的发生。如果患者出现部分淋巴结转移、骨转移，没有内脏危象，则绝大多数采取内分泌治疗，并优先选择CDK4/6抑制剂进行联合治疗。
既往多项研究已经证实了哌柏西利的临床疗效和安全性。PALOMA-1是一项Ⅱ期临床研究，共纳入了165例HR /HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者中约有65%未接受过内分泌治疗，约30%患者接受过辅助他莫昔芬治疗。研究证实，在一线AI内分泌治疗的基础上，联合应用CDK4/6抑制剂哌柏西利，为整体人群的PFS带来了10个月以上的提高，PFS分别为20.2个月和10.2个月。
PALOMA-2作为一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，该研究评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对于绝经后HR /HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效。研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR=0.563，95%CI 0.461~0.687，P<0.0001）。而对内脏转移亚组的分析结果显示，两组患者的PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR=0.62，95%CI 0.47~0.81，P<0.0005）。此外，PALOMA-2研究显示，对于接受一线哌柏西利 AI治疗的HR /HER2-晚期乳腺癌患者，非内脏转移和内脏转移患者的首次肿瘤缓解时间分别为2.9个月和4.3个月。
综合而言，临床上对于内脏转移或骨转移的患者会考虑优先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
裴静教授：外科医生眼中的新辅助治疗抉择
优势一致，毒性更小，新辅助内分泌治疗略胜一筹
裴静教授：在我国，目前乳腺癌的治疗已经进入分子分型时代。从流行病学研究和临床试验研究比较新辅助化疗和新辅助内分泌治疗的不同侧面，认为在HR /HER2-乳腺癌患者中，新辅助内分泌治疗在保乳率方面和新辅助化疗优势基本一致，同时比新辅助化疗毒性更小。
流行病学研究认为，HR /HER2-这一亚型的患者新辅助化疗后病理学完全缓解（pCR）和保乳手术的概率低，且新辅助内分泌治疗和新辅助化疗患者相关指标无显著差别。相关研究认为，在不同亚型乳腺癌新辅助化疗后pCR可能性的研究中，HR-/HER2 亚型的pCR率最高，HR 亚型的pCR率最低。在694例分期为II~III期的乳腺癌患者中，不同亚型乳腺癌接受新辅助化疗后，比较了患者的pCR率和保乳率，在HR /HER2-患者中pCR率最低，仅为16%，而保乳率也同样最低，为35%。而在新辅助治疗后淋巴结pCR研究中，针对分期为II~III期的乳腺癌患者，经过新辅助化疗治疗后在HR /HER2-乳腺癌患者中，与其他亚型组比较pCR均为最低。在21万HR 阳性乳癌分期为II~III期的患者中，针对新辅助治疗，3%选择新辅助化疗，25%选择新辅助内分泌治疗，两组中比较未调整频率，可以发现新辅助内分泌治疗患者保乳率更高、pCR更低。进行矫正后，比较保乳手术比例、pCR率并无显著性差异。同时接受新辅助内分泌治疗时间越长，效果越好（OR =1.59；95%Cl，1.46~1.73），这也是临床上建议新辅助内分泌治疗最好能达到半年或者更长时间的原因之一。
而在临床试验研究中，结论也基本相同。通过综述和荟萃分析中进行前瞻性研究和随机对照临床研究进行检索，比较HR 乳腺癌患者中进行新辅助内分泌治疗和新辅助化疗的相关指标，在临床缓解、病理完全缓解、影像学缓解、保乳率等方面均并无显著性差别。
综上所述，HR /HER2-乳腺癌患者进行新辅助内分泌治疗在保乳率方面与和新辅助化疗具有相同优势，并且毒性更小。但在腋窝淋巴结清扫方面，新辅助化疗患者进行腋窝淋巴结清扫的概率为前期保乳手术的3倍。
新辅助内分泌治疗有望带来低强度腋窝处理方式
裴静教授：乳腺癌患者进行新辅助内分泌治疗以后，外科处理包括两方面，一是对乳腺癌的处理，二是对腋窝淋巴结的处理。对于乳腺癌的处理，前文提及新辅助内分泌治疗后可增加保乳率；对于腋窝淋巴结的处理，在新辅助内分泌治疗后，对于HR 乳腺癌患者，微小转移的淋巴结不影响生存率。新辅助内分泌治疗后残留淋巴结转移和直接手术的患者，残留淋巴结转移概率分布基本一致；相比于新辅助化疗患者，接受手术患者的临床决策可能更适合新辅助内分泌治疗患者。可选择的腋窝处理研究并未提示明显生存率的差别，因此在新辅助内分泌治疗患者中有机会进行降低强度的腋窝处理方式。
来自DF/BWCC的方案，即在新辅助内分泌治疗患者中，乳腺癌cN0的患者，新辅助内分泌治疗后进行前哨淋巴结活检，不需要术中评估前哨淋巴结，使用z0011/AMAROS标准，即针对1~2低负荷的前哨淋巴结阳性的患者不需要在进一步进行腋窝淋巴结的清扫；对于前哨淋巴结≥3个阳性则需要进行清扫。而乳腺癌分型为cN1的患者，需要进行腋窝超声检测。如果超声发现1~2个异常淋巴结，则需要进行前哨淋巴结活检；如果≥3个异常淋巴结，需要进行腋窝淋巴结清扫。但对于新辅助化疗患者需要遵照新辅助化疗 cN0、 cN1标准执行，包括腋窝淋巴结清扫和ypN残留淋巴结转移的处理。
综上所述，HR 乳腺癌患者接受新辅助内分泌治疗后或能够降级变为保乳手术治疗，但淋巴结处理上，新辅助内分泌治疗和新辅助化疗不相上下。所以进行外科决策前需要关注乳腺癌患者的局部复发情况并进行持续地多学科讨论，从而做出适合患者的治疗选择。
汤铜教授：找寻最佳拍档，将好药用在刀刃上
CDK4/6i的最佳拍档花落谁家？
汤铜教授：自CDK4/6抑制剂上市以来，对于联合氟维司群还是联合AI，是临床中大家经常考虑的一个问题。根据PARSIFAL研究——全球第一个多中心、头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究结果提示，在中位随访32个月时，氟维司群联合组和来曲唑联合组的中位无进展生存（PFS）分别为27.9个月和32.8个月（P=0.321），无统计学差异；而3年总生存（OS）率分别为79.4％和77.1％（P=0.986），总有效率（ORR）分别为46.5%和50.2%，临床获益率（CBR）分别是70.8%和69.1%，均无明显差异。该研究期望在内分泌敏感的晚期患者中氟维司群联合组可以优于AI联合组，但优效终点未能达到，不论是PFS，还是OS都没有显著差异。因此，对于内分泌敏感晚期患者，氟维司群与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的一线优选搭档。但根据既往MONARCH2等研究，对既往内分泌耐药的患者，氟维司群联合CDK4/6抑制剂有PFS和OS获益。
HR /HER2-早期乳腺癌新辅助治疗研究新进展
汤铜教授：在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了一项临床研究ALTERNATE研究，旨在探索与阿那曲唑单药相比，氟维司群单药或联合阿那曲唑是否改善内分泌敏感性疾病率（ESDR）。研究共入组了1362例ER /HER2-临床II/III期的乳腺癌患者，按照1∶1∶1随机分为3组，共1299例患者纳入分析。结果显示，阿那曲唑组的ESDR为18.6%，氟维司群组为22.7%，联合组为20.5%。与阿那曲单药组相比，氟维司群单药或联合用药对患者ESDR改善不显著。而进一步分析完成新辅助内分泌治疗和手术情况显示，4周内分泌治疗再次病理检查，Ki-67 <10%的患者共有825名，其中阿那曲唑单药组的ESDR和BCS发生率分别为27.7％和70.3％，氟维司群单药组为29.6％和68.1％，联合组为26.8％和69.9％，即各治疗组的Ki-67下降情况相似，没有显著差异。基线时Ki-67≤10%的患者4周评估时大部分仍低于10%；而基线时Ki-67≥10%的患者中，约有2/3在4周评估转变为≤10%。该研究提示，基线时Ki-67≤10%的患者，再次病理活检对比Ki-67 价值不大，而基线时Ki-67≥10%的患者，4周内分泌治疗后再次穿刺活检看Ki-67对临床预测有一定的价值。整体而言，氟维司群或联合阿那曲唑较阿那曲唑单药新辅助内分泌治疗并未改善ESDR。
汤铜教授：目前CDK4/6抑制剂的相关研究主要针对晚期乳腺癌激素敏感型患者，取得了明显的疗效。话说“好药要用在刀刃上”，一些临床医生便开始探索CDK4/6抑制剂能否用在早期新辅助治疗上，让患者取得更多获益。目前已经开展了新辅助治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究，初步显示CDK4/6抑制剂具有一定的优势。在辅助治疗领域，相关随机对照Ⅲ期研究也在进行中，期待取得更多的证据以进一步推广，我们非常期待。
彭万仁教授：没有最好，只有更好，靶向联合时代下的治疗权衡
逆转耐药，更多新药崭露头角
彭万仁教授：在不断涌现的内分泌治疗方案背后，内分泌耐药导致的治疗失败成为HR /HER2-晚期乳腺癌领域的重大困扰，为此，自2014年起，一系列靶向药试图进一步提高乳腺癌内分泌治疗疗效，而mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂相继崭露头角，HR /HER2-晚期乳腺癌治疗正式迈入靶向联合治疗时代。
对于HR 晚期乳腺癌，选择性雌激素受体调节剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体阻滞剂（SERD）可分别实现中位疾病进展时期/无进展生存期（TTP/PFS）达到6个月、10~16个月、16.6个月。而CDK4/6抑制剂可进一步推进内分泌治疗临床获益，AI联合CDK4/6抑制剂实现了中位TTP/PFS突破，可延长到24.8~28.2个月。
针对内分泌耐药的HR 晚期乳腺癌患者，单药AI、单药SERD、AI联合mTOR靶向抑制剂、SERD联合PI3K抑制剂分别使晚期耐药HR 乳腺癌中位TTP/PFS达到3.2个月、4.6~6.5个月、7.8个月、6.9个月，而SERD联合CDK4/6抑制剂出现大幅超越，可将患者中位TTP/PFS延长到11.2~16.4个月。
氟维司群或AI，探索最佳配伍
彭万仁教授：HR /HER2-乳腺癌一线治疗中CDK4/6抑制剂联合哪种内分泌治疗更好，目前各临床研究结果稍有差别。FALCON研究中，462名初治的绝经后HR /HER2-晚期乳腺癌患者随机接受氟维司群和阿那曲唑治疗，两组的PFS分别是16.6个月和13.8个月（HR= 0.797，P=0.0486）。研究结果提示，氟维司群优于阿那曲唑，但哪种药物是哌柏西利的最佳配伍还不清楚。
而PALOMA系列、MONALEESA系列及MONARCH系列研究显示，无论是联合AI类药物还是氟维司群，均可显著延长PFS。MONALEESA-3研究中内分泌敏感的一线治疗亚组，ribociclib联合氟维司群能够使PFS时间由19.2个月提高到33.6个月（HR=0.546），差别具有显著统计学意义。因此对于内分泌敏感的ER /HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合氟维司群同样是一种可选策略。
综合权衡，没有最好，只有更好
彭万仁教授：就CDK4/6抑制剂的研发历程而言，一线联合内分泌治疗针对的都是内分泌治疗敏感型乳腺癌患者，PFS可以达到24个月。二线一般是内分泌治疗继发耐药的患者，此时CDK4/6抑制剂联合内分泌的疗效相对较差，从这一结果看，提前使用CDK4/6抑制剂联合方案疗效可能会更好。整体而言，对于内分泌治疗敏感的人群选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗将会有更多获益。当然在给每一位患者制定治疗策略时，既要考虑疗效，也要顾及安全性，不是所有患者一定都要进行内分泌加的治疗；一些肿瘤负荷非常低的患者，内分泌单药就已足够，不一定需要联合CDK4/6抑制剂。
仅供医学专业人士阅读参考