Molecular Psychiatry重磅综述：氧化应激引起退行性疾病恶化

导读

尽管在神经退行性和肌肉退行性疾病的发展过程中，许多信号通路的活性被失调，但导致退变的细胞事件的确切顺序还没有完全阐明。两个特别有趣的激酶，促进生长的Tor激酶和能量感受器AMPK，似乎在退变过程中显示出相互的活性变化，据报道，Tor活性增加，AMPK活性降低。这些活性的变化被预测为通过减弱自噬而导致退化，导致未折叠蛋白聚集体的积累和线粒体功能障碍，从而增加活性氧(ROS)的产生，最终导致氧化损伤。在这里，作者认为这种增加的ROS产生不仅导致氧化损伤，而且最终诱导氧化应激反应，重新激活氧化还原敏感型AMPK，并激活氧化还原敏感型应激激酶JNK。这些激酶的激活会重新激活自噬。因为在这个后期阶段，细胞已经充满了功能失调的线粒体和蛋白质聚合体，它们是自噬的目标，这种自噬的重新激活导致了退化。这里提出的机制强调了退化的过程是动态的，失调的信号通路会随着时间的推移而改变，并且可以随着退化的进展从有害转变为有益，反之亦然。

论文ID

题目：A transition to degeneration triggered by oxidative stress in degenerative disorders

译名：由氧化应激引发的退行性疾病向退行性疾病的转变

期刊：Molecular Psychiatry

IF：12.384

发表时间：2021.3

通讯作者单位:莱斯大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41380-020-00943-9

主要内容

尽管神经退行性疾病和肌肉退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌肉停用/去神经萎缩(MDA)是具有独特性质的不同实体，但这些不同的疾病在被破坏的信号通路和细胞过程的类型上表现出相似之处。在这里，作者描述了两种激酶，促生长激酶Tor和AMP激活激酶AMPK，以及转录因子FOXO在退变过程中的活性变化。作者还描述了这些活动变化在促进退行性变中起因果作用的证据。如下图。

图一：退行性变过程中信号通路活性变化的调控机制

AMPK和FOXO通常被认为对生物体的生存能力、寿命和抗逆性有保护作用，而Tor被认为是以牺牲寿命和抗逆性为代价促进生长的。特别是，增加AMPK或Foxo活性，或抑制Tor，可以增加模型生物的寿命。此外，据报道，服用AMPK激动剂二甲双胍或Tor抑制剂雷帕霉素同样可以延长无脊椎动物和哺乳动物的寿命。因此，AMPK和FOXO，或被抑制的Tor，对有机体的生存是有利的。这些有益途径的激活怎么可能是在退化条件下观察到的退化的直接原因呢？

作者认为，细胞环境决定了这些AMPK、Tor、FOXO和自噬活动是有益的还是有害的。特别是，作者认为在年轻的细胞中，功能失调的线粒体很少，氧化的、未折叠的或聚集的蛋白也很少。在此背景下，激活AMPK/FOXO通路通过增加存在的少数功能失调结构的及时、自噬依赖的移除来增加寿命和抗逆性。然而，随着细胞年龄的增长，逐渐减弱的自噬使未折叠的蛋白质和功能失调的线粒体聚集在一起；这些线粒体虽然受损，但仍在产生生存所需的三磷酸腺苷。最终，这些功能失调的线粒体产生的ROS会充分氧化细胞质，从而引发氧化应激反应。随之而来的自噬和蛋白酶体的重新激活现在触发了未折叠蛋白聚集体的移除，以及其他受损细胞结构的移除，最重要的是，移除了受损但必要的线粒体。这种过度热切移除这些受损结构的结果是ATP产量的急剧下降、细胞活力的退化和丧失。

图二：细胞老化过程中受损结构的积累。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41380-020-00943-9

参考文献

1.Schmelzle T, Hall MN. TOR, a central controller of cell growth.Cell. 2000; 103: 253–62.