Science子刊：羊水干细胞外泌体挽救胎儿的肺发育不全

肺发育不全（Pulmonary hypoplasia）是由于肺部发育不全而引起的先天性畸形。当前，没有有效促进肺发育的疗法。近日，Science Translational Medicine杂志上发表一篇文章，报道了在体内和离体啮齿动物模型以及人类肺泡上皮细胞肺损伤模型中，施用的羊水干细胞衍生的细胞外囊泡（AFSC-EV）通过释放其RNA成分促进了肺再生。对患有肺发育不良的胎儿早期给予AFSC-EVs可能是一种有效的疗法，可促进肺发育并减少与肺发育不全相关的其他继发性胎儿异常。

胎儿的肺发育是胚胎发生过程中的关键步骤，如果胚胎发育受到破坏，则会导致称为肺发育不全的疾病。发育不良的肺具有较少的细支气管分裂，扩大的气隙，不良的肺泡形成和受损的组织成熟度。肺发育不全是特发性或继发于相关的畸形，其中最常见的是先天性膈疝（CDH）。CDH是一种先天性缺陷，其特征是膈肌不完全闭合以及腹腔内器官突出到胸部。CDH继发的肺发育不全的死亡率为40％，大多数婴儿在生命的第一天死亡，并且60％的幸存者长期患病。目前能挽救肺部生长和成熟的有效疗法的临床需求尚未得到满足，但迄今为止，尚未成功测试过任何疗法。由于可以在排畸B超（胎龄18至20周）时就诊断出肺发育不全，因此最近几十年的治疗范式集中于促进出生前肺的生长和成熟。

肺部发育是由信号分子网络调节的复杂过程。特别是，某些microRNA（miRNA）控制分支形态发生以及上皮和间质分化，并且在人和动物发育不良的肺中缺失或失调。纠正信号分子网络失调将有利于促进肺发育不全胎儿的肺再生。

提供小RNAs的异质类群的一种有前途的策略是通过细胞外囊泡（EVs）。EVs是载有遗传物质和生物活性蛋白的生物膜结合纳米颗粒。EVs是干细胞旁分泌信号传导的关键介质，并促进组织成熟和再生。羊水干细胞（AFSC）可能是EVs的理想来源，因为AFSC整合并分化成上皮肺谱系，在CDH继发性肺发育不全的模型中，减少肺纤维化，修复受损的肺泡上皮细胞并促进肺生长，从而促进肺再生。尽管植入率低，AFSCs仍具有再生能力，因此提示了旁分泌效应，这可能部分由EVs介导。最近，据报道，AFSC-EV在几种动物模型中具有再生潜力，包括肺、肾和肌肉损伤。

该报道研究了AFSC-EV对多种肺发育不全模型的给药是否可以促进发育不成熟的胎儿肺的生长和成熟。

大鼠羊水干细胞源细胞外囊泡（rAFSC-EV）的使用可促进胎儿发育不良的肺的生长、分支形态发生和成熟

该研究描述了一种在啮齿动物中基于干细胞的方法，该方法通过施用源自羊水干细胞（AFSCs）的细胞外囊泡（EVs）来增强胎儿肺的发育。使用肺发育不全的胎儿啮齿动物模型（原代上皮细胞、类器官、外植体和体内），研究证明AFSC-EV给药可促进分支形态发生和肺泡形成，挽救组织稳态，并刺激上皮细胞和成纤维细胞分化。在使用人为材料的肺损伤体外模型中证实了这种再生能力，其中按照良好生产规范获得的人AFSC-EV可恢复肺上皮稳态。调查EV的作用机理，发现AFSC-EV的有益作用是通过释放RNA货物发挥的。与未经处理的细胞相比，调节RNA发育相关基因表达的MicroRNA （例如miR17-92簇及其旁系同源物）在AFSC-EV中高度富集，而在AFSC-EV处理的原代肺上皮细胞中增加。研究结果表明，AFSC-EV具有促进发育不全胎儿肺部的再生能力，证明在肺发育不全的患者中具有治疗应用的潜力。

肺外植体中增殖细胞、远端肺上皮祖细胞和细胞凋亡的免疫荧光检测

rAFSC-EV释放的RNA组分

rAFSC-EV对原代肺上皮细胞的作用

参考文献：

Fetallung underdevelopment is rescued by administration of amniotic fluid stem cell extracellular vesicles in rodents. Science Translational Medicine21 Apr 2021: Vol. 13, Issue 590, eaax5941

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