加料顺序和方式—化学制药工艺学20

因加料顺序和方式不同可能会对于反应浓度、溶剂、反应自身特征、热效应、反应是否平稳等方面造成影响，而这些影响会对反应的收率、选择性和安全性造成不同程度的影响。因此，确定合理的加料顺序和方式对于药物合成工艺的优化同样十分重要。

1 减少热效应，控制反应速率，提高反应收率。

热效应与副反应的发生经常是相互依存的关系。热效应越明显，反应温度就越难控制，副反应就会越多。

正确加料顺序：先加无水丙酮，降温至5 ^oC，在缓缓加入发烟硫酸，最后加人山梨糖。（控制硫酸的热效应和浓度）

正确加料顺序：先加水和4-甲基吡啶，然后分批加入KMnO₄。（控制KMnO₄热效应和浓度）

2 控制反应次序，提高反应选择性和收率。

正确加料顺序：先加乙醇钠，后加丙二酸二乙酯，最后加入过量溴代乙烷。（控制溴代乙烷与乙醇钠反应生成乙醚）

正确加料顺序：先加对硝基-2-氨基苯乙酮盐酸盐和乙酸酐，后滴加乙酸钠溶液。因为如果颠倒顺序，碱中和后生成的对硝基-alfa-氨基苯乙酮会发生自聚，影响产品和纯度。

3-氧代戊二酸二乙酯与氯丙酮和甲胺发生Hantzsch反应，得到5-甲基吡咯衍生物。若3-氧代戊二酸二乙酯首先与甲胺反应则得到的最终产物为4-甲基吡咯衍生物。

3 增加反应试剂活性，提高反应效率。

预先加入NBS和KOH在-5 ^oC下反应16小时生成反应性更强的溴化剂，再加入反应原料，可以使反应顺利发生，反应收率96%，几乎完全避免了副反应。