科研| Neurology：阿尔茨海默病患者血清甘油三酯与神经影像学和脑脊液生物标志物的关系
编译：北越城主，编辑：谢衣、江舜尧。
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近日，研究者发现阿尔茨海默病（AD）患者血清甘油三酸酯（TG）与脑内的淀粉样蛋白、tau蛋白、神经退行性疾病和脑血管疾病（A/T/N/V）生物标志物之间存在密切的关联。研究人员对来自AD神经影像学倡议队列的689名参与者进行非定向脂质分析，测量了84种TG种类的血清水平。84个TG种类得到9个主要成分，其中2个由长链多不饱和脂肪酸TG（PUTG）组成，与MCI和AD显著相关。与正常老年人（CN）相比，在轻度认知障碍（MCI）患者和AD中观察到的PUTG含量较低。PUTG主成分评分也与海马体积和内嗅皮质厚度显著相关。在携带APOEε4等位基因的参与者中，这些主要成分与CSF中Aβ1-42值和内嗅皮质厚度显著相关。由此可见，这项研究表明PUTG成分评分与诊断组和AD生物标志物显著相关，这一发现在APOEε4携带者中更为明显。
论文ID
实验设计
实验结果
在分析中，我们纳入了689名AD神经影像学倡议队列（ADNI）参与者，采集了这些参与者84 种TG的血清数据（190位CN老年人，339例MCI和160例AD），在进行QC环节后，我们删除了非禁食状态的参与者（n = 69），队列研究统计信息如表1所示。
表1 ADNI参与者纳入诊断分析的人口统计资料
1.用于多种TGs的PCA维度减少
PCA维度减少导致9个PC特征值> 1。在选择每个组份中的因子载荷≥0.8的主要贡献者之后，剩下的9个组份中有6个进一步分析。
2. TG PCs的组间差异
图1显示了经过多重检验和协变量调整后，PCs（PC3和PC5）的CN与MCI和AD之间的组差异的概况。我们发现CN和AD之间（p= 4.34E-04，Cohen d = 0.386）和CN和MCI之间（p= 1.83E-03，Cohen d = 0.313；图1）在PC5中存在显著的组间差异。PC3或PC5的MCI和AD均无显着差异。PC5由6个长链多不饱和TG（PUTG）组成，所有种类均包含≥8个双键。与CN相比，在MCI和AD中发现属于PC5的PUTG含量较低（图e-1和表e-3）。此外，在6个PUTG中，MCI和AD中有4个（TG 60：11，TG 58：9，TG 58：8和TG 56：8）与CN相比显著降低（p<0.05）。我们还发现了CN和AD之间PC3的组间差异（p= 0.0533，Cohen d = 0.179；图1）。PC3由7个PUTG组成，所有种类都包含≥2个双键。与PC5相似，AD患者与CN患者相比，PC3的成分评分较低。
3.TG PCs与AD生物标志物的相关性
对具有显著性组间差异的2个PCs（PC5和PC3）进行了进一步研究，以评估它们与AD患者的脑内的一系列病理特征A / T / N / V的相关性。图2显示了PC3和PC5与AD生物标志物的相关性。线性回归分析表明PC5与海马体积（N）（p= 0.0243，standardizedβ = 0.135, adjusted R2 = 0.0683；图2）与PC3与嗅皮质厚度（N）（p= 0.00363，standardizedβ =0.132，adjusted R2 = 0.188；图2）。较低的PC5得分与更严重的脑萎缩相关。因为PC5与海马体积相关，所以我们使用ADAS-Cog13评分和ADNI-MEM研究了PC5与认知能力的相关性。分析揭示了PC5在ADAS-Cog13（p= 0.012，standardized β= -0.099，adjusted R2 = 0.0579）和ADNIMEM（p= 0.00443，standardized β= 0.115，adjusted R2 = 0.0613）之间的相关性。然后，我们进行了详细的基于表面的皮质厚度全脑测试分析，以空间无偏方式研究PC3和PC5对皮质萎缩的影响。较低的PC3得分与双侧额叶和顶叶以及右颞叶（包括内嗅皮层）的皮质厚度减少显着相关（p<0.05；图3A）。此外，较低的PC5成分评分与右颞叶（包括内嗅皮层）的皮质厚度减少显着相关（p<0.05；图3B）。
4. APOEε4对TG的影响
为了研究APOEε4对TG的影响，我们首次研究了APOEε4状态与诊断和A / T / N / V生物标志物之间相互作用的AD的PCs的关系。我们没有发现任何具有APOEε4携带状态的PC之间存在重大关联的证据。然后，我们在对APOEε4携带状态进行分层后，对PC与AD的诊断和A / T / N / V生物标志物进行了关联分析。在APOEε4携带组中，我们都没有发现PC与诊断有任何显著关联。
然而，在APOEε4携带者组中，PC5与脑脊液Aβ1-42水平显着相关（p= 0.0359，standardizedβ= 0.228，adjusted R2 = 0.101；图4），与内嗅皮质厚度略有相关（p= 0.0537，standardized β= 0.156，adjusted R2 = 0.073；图4）。PC3也与内嗅皮质厚度显著相关（p= 9.66E-04，standardized β= 0.192，adjusted R2 = 0.267；图4）。在APOEε4非携带组中，我们没有发现PC与AD的A/ T / N / V生物标志物有任何显著关联。
5.药物使用对TG的影响
为了排除药物使用对TG值结果的影响，我们进行了在药物使用基础重复了所有分析。调整用药后，所有关键发现仍然能够重现。
结论
我们的研究发现TG种类，AD风险和AD生物标志物之间的关系。这项研究表明，与CN老年人相比，MCI和AD中高度不饱和的长链TG含量降低。我们还观察到了降低的PUTG组分评分与增加的脑萎缩，降低的CSF Aβ浓度以及APOEε4携带状态对AD的PUTG组分之间的关系。我们的研究旨在通过TG谱与AD内表型的关联研究来增加对AD病理生理学和机制的生物学理解。我们的发现确定了TG的一个特定种类，即PUTG，这些种类在AD病理机制上显著相关，并为下一步的治疗学工作奠定了基础。我们报告的证据表明，PUTG与认知功能障碍的前驱早期（即MCI）和AD的早期生物标志物有关。但需要在独立样本中进行复制并进行纵向分析，以阐明任何因果关系。
总结
原文网址：https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009436