人类的希望！一文读懂mRNA疫苗
mRNA疫苗从默默无闻到风靡世界，仅仅只用了1年时间，当下它有多火？看下面一组数据就知道。
2021年辉瑞的mRNA疫苗实现367.8亿美元销售，占辉瑞全年收入的53.44%，荣登新药王的宝座，巨大的商业价值吸引了全世界的目光。
但是有人质疑：随着疫情逐步控制住，mRNA疫苗会不会销声匿迹了呢？这样的质疑不无道理，那么我们就好好盘点下mRNA疫苗。
什么是mRNA疫苗？
mRNA疫苗作为一种通过体外转录构建的核酸疫苗，可将病毒无害的小片段呈现给免疫细胞“学习”并“演练”如何识别和攻击病毒，在下次“真枪实战”时可快速产生特异性免疫反应，从而防止病毒在人体复制和传播。
mRNA通过特定的递送系统进入人体细胞后，利用人体自身细胞翻译mRNA为蛋白质，蛋白质表达成为病毒所具有的某种抗原蛋白被抗原呈递细胞（APC）识别为外来抗原，驱动树突状细胞（DC）成熟，进而激活B细胞和T细胞产生强烈的免疫答应，引起体液和细胞双重免疫反应。
mRNA疫苗突破了传统疫苗的免疫激活模式，创新性地利用人体自身细胞生产抗原，以此激活双重特异性免疫，形成免疫记忆，提供更持久的特异性免疫。
那么，与传统疫苗相比，这类mRNA疫苗又有什么独特之处呢？mRNA疫苗属于最为前沿的第三代疫苗，还有待于发展增强其稳定性、调节其免疫原性、发展新的传递技术等研究。
第一代传统疫苗主要包括灭活疫苗和减毒活疫苗，使用最为广泛。
灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行培养，然后用加热或化学剂（通常是福尔马林）将其灭活；减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，发生变异，毒性减弱，但仍保留其免疫原性。将其接种到身体内，不会引起疾病的发生，但病原体可在机体内生长繁殖，引发机体免疫反应，起到获得长期或终生保护的作用。
第二代新型疫苗包括亚单位疫苗和重组蛋白疫苗。
亚单位疫苗是将致病菌主要的保护性免疫原存在的组分制成的疫苗亚单位疫苗，即通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗；重组蛋白疫苗是在不同细胞表达体系中产生的抗原重组蛋白。
第三代前沿疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗。
就是将编码某种抗原蛋白的病毒基因片段（DNA或RNA）直接导入动物体细胞内（疫苗注射到人体），并通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。
两者的区别在于DNA是先转录成mRNA再合成蛋白质，mRNA则直接合成。
mRNA疫苗优势在哪里？
mRNA技术的探索已经进行了数十年，但期间并未有一款mRNA疫苗或药物正式获批上市。mRNA新冠疫苗让mRNA技术走向“前台”，那么它究竟优势在哪里呢？
1. 不带有病毒成分，没有感染风险
相比传统的灭活疫苗、减毒活疫苗，mRNA新冠疫苗中不含有完整的病毒，故不存在感染风险。
2. 研发周期短，能够快速开发新型候选疫苗
由于mRNA新冠疫苗的研发无需分离毒株步骤、也不需要细胞培养设备，研究员仅需通过连接网络，从数据库中检索到病原体基因序列就能迅速制备出高效疫苗。
同时，mRNA新冠疫苗则具有一定的“可塑性”，研发人员只需根据调整后的“基因图纸”进行简单修改，即可快速研发出新型候选疫苗，这样就能将进入临床试验前的研发时间大大缩短。
3. 具有双重免疫机制，免疫原性强，不需要佐剂
在传统疫苗研发过程中，我们常常需要添加佐剂来增加疫苗的免疫原性。然而，佐剂在发挥有利于疫苗疗效作用的同时，也带来了一些安全性问题，增加了疫苗的毒副作用。
而 mRNA 新冠疫苗既可诱导人体产生体液免疫，又可引发人体产生细胞免疫，它具有双重免疫作用。
在体内表达mRNA可避免来自病毒和蛋白质等外源因子的污染。且通过修饰mRNA序列和递送系统，可以有效调控mRNA的表达性和体内半衰期，达到高效免疫原性的同时具有长效持续性。
mRNA疫苗会随着疫情消散
而销声匿迹吗？
mRNA在新冠肺炎疫情中扮演了至关重要的角色，更为重要的是，mRNA技术除了新冠以外，也为开发药物提供新思路、新方法，比如应用到其他传染病、癌症等更为广泛的领域。
mRNA预防性疫苗
编辑致病蛋白的mRNA药物可以作为一种针对病原体的预防性疫苗注射到体内。
尤其是在病毒预防方面，由于mRNA在细胞内表达蛋白质，可以很好地模拟病毒感染的自然状态。
此外，可以将表达不同蛋白质的多种mRNA设计在同一个制剂中，比传统疫苗更容易开发为“多价”产品；且mRNA疫苗的开发周期比传统疫苗更短。
基于mRNA技术开发的Moderna新冠疫苗效力达到约95%，为全球控制疫情、恢复常态生活注入了一剂强心针。同时，Moderna管线中还有两款针对新冠突变株的mRNA疫苗也正在进行临床试验。
另外，Moderna已对治疗巨细胞病毒、寨卡病毒、流感病毒等疾病的多款mRNA疫苗开展了临床试验。值得一提的是，Moderna巨细胞病毒mRNA疫苗项目mRNA-1647已在2021年10月20日启动了3期临床。
mRNA肿瘤疫苗
通过mRNA编辑肿瘤抗原，激发人体的抗肿瘤免疫反应，该类药物叫做mRNA肿瘤疫苗。如果编辑的抗原为肿瘤通用型抗原，则为通用型mRNA肿瘤疫苗，如果编辑的抗原为患者个性化抗原，则为个性化mRNA肿瘤疫苗。
Moderna的两款癌症疫苗是与默克合作开发，均已进入到了临床试验阶段；一款是个性化癌症疫苗（mRNA-4157），另一款为靶向KRAS突变体的通用型癌症疫苗（mRNA-5671）。
mRNA瘤内免疫干预药物
通过瘤内注射表达特定抗原或者细胞因子的mRNA，对肿瘤微环境进行干预，激活肿瘤组织内的免疫反应，起到对肿瘤的杀伤作用。
Moderna的mRNA瘤内免疫干预候选药物已进入到I期临床试验中。作为开发产品，该药正在进行单药和联合治疗的I期临床试验。
局部再生治疗mRNA药物
通过局部给予mRNA表达特定功能蛋白，起到弥补缺失蛋白的作用。Moderna的AZD8601也与阿斯利康合作开发，是一款编码VEGF-A的mRNA疗法，用于治疗心力衰竭，目前已进入到了2期临床试验。
系统再生治疗——非胞内蛋白
通过mRNA对细胞分泌型和细胞表面蛋白的再生来实现疾病缓解和治疗。Moderna的mRNA-1944和mRNA-6231已进入到临床试验当中。
系统再生治疗——细胞内蛋白
通过mRNA对细胞内的酶或者细胞器特异的蛋白再生来实现疾病的缓解和治疗。Moderna的mRNA-3927已启动临床试验，用于治疗丙酸血症。
mRNA疫苗不仅仅局限在新冠上，甚至还可以用于肿瘤及各类疾病的治疗上。因此，mRNA疫苗不会随着疫情消散而销声匿迹，未来还有更大的舞台等着它！
mRNA作为一种全新的技术路径，行业处于发展早期阶段，技术上仍有较大的改进或迭代空间。新冠疫情的出现无疑加速了mRNA技术的普及和商业化，未来我们期待着它在更多的领域造福人类！