【有机】Chemical Science：可见光催化下合成β-三氟甲基叔烷基胺

提高烷基胺对细胞色素p450的代谢稳定性的一种常用策略是在氮中心附近加入一个吸电子官能团，例如引入CF₃基团。此外，氮原子的碱度降低通常会导致较高的生物利用度。在氮原子的β位置引入三氟甲基可以干扰烷基胺骨架化合物的理化性质，从而获得优异的体内性能（Figure 1a）。尽管将三氟甲基引入胺类化合物中可获得具有吸引力的结构，但直接获得这类有用化合物的方法仍然较少。使用亲电三氟甲基源，如Togni和Umemoto试剂，结合Lewis酸作为活化剂，是对含烯烃底物进行三氟甲基胺化反应的最常用策略（Figure 1b）。然而，在所有这些反应中，CF₃基团至少连接在烯烃的受阻侧，这限制参与反应的底物类型。一个罕见的例外是铜诱导的方法，它促使NFSI形成亲电氮中心自由基。将N-中心自由基添加到烯烃上，然后进行三氟甲基化（Figure 1b）。

英国剑桥大学Matthew J. Gaunt课题组之前报道了一种可见光诱导下的羰基烷基化胺化方法，该方法通过烷基碘化物生成的烷基自由基添加到原位形成的烷基亚胺离子中，生成α-支链叔烷基胺，然后硅烷基试剂进行氢原子转移，得到叔烷基胺（Figure 1c）。于是，作者猜想CF₃自由基这一亲电物种是否会与极性匹配的亲核烯胺结合，从而生成β-三氟甲基烷基胺骨架结构（Figure 1d）。最近，该课题组实现了在可见光诱导下，以乙醛、仲胺和三氟甲基碘化物为原料的β-三氟甲基叔烷基胺的合成（Figure 1e），其成果发表在近期的Chemical Science上（DOI: 10.1039/D0SC04853D）。

（图片来源：Chemical Science）

作者首先在可见光照射下，以吗啉和氢化肉桂醛作为偶联底物，以Ritter的CF₃I·2 DMSO络合物作为三氟甲基自由基的来源进行反应，并以NaBH(OAc)₃作为还原剂终止反应（Table 1）。在评估了溶剂和碱后，作者发现在含有4Å分子筛和三乙胺的DMF溶液中，室温下搅拌反应4小时，反应可生成近等摩尔量的仲烷基胺产物。在无碱条件下反应，产物生成量显著减少，这可能是由于在反应条件下生成了氢碘酸副产物。如果没有光则完全抑制了反应，添加TEMPO也抑制了反应，这支持了作者关于自由基过程的假设。

（图片来源：Chemical Science）

接下来，作者评估了可见光催化下的羰基三氟甲基胺化反应的合成潜力（Figure 2）。一系列仲烷基胺可以适用于该反应，常见的一系列候选药物中的环胺也是合适的底物，并以良好的收率提供β-三氟甲基叔烷基胺3a-3l。当底物引入多种官能团时，反应也可以顺利进行。含支链和直链烷基取代的胺以及包括氰基、吡啶和保护羟基在内的各种官能团反应良好，以较高的收率生成相应的叔胺3m-3q。接下来，作者用二苯基胺作为代表性的偶联剂评估了醛组分的范围。一系列功能化的线性醛可以很好地转化为相应的β-三氟甲基叔烷基胺。γ-支链醛的产物3t和3u的收率较高，这一结果表明，反应不受烯胺中间体邻位空间效应的影响。作者研究发现，含有一系列官能团的醛类是合成化合物3r-3aa的有效偶联底物。在反应条件下，含富电子杂环的醛（3y、3z和3aa）可耐受该反应。由于存在空间位阻，三氟甲基自由基在三取代烯胺上的加成反应非常缓慢。鉴于二烷基胺存在于一系列小分子药物和临床前候选药物中，因此，利用原料醛和三氟甲基碘化物对这些分子进行修饰，进而构建三氟甲基叔胺在开发新药的应用方面有着重要的意义。作者对五种含有二级胺结构的药物和药物片段也顺利进行了羰基三氟甲基胺化反应，得到了叔烷基胺3ab-3af。

（图片来源：Chemical Science）

最后，作者展示了该三氟甲基化策略对于快速生产具有生物活性的小分子用以证明其潜在效用有着重要的意义。小分子叔胺农药丁苯吗啉和苯锈定的叔胺中心的β位置有一个甲基，由于它们在保护全球谷物方面起重要作用，因此对于人类的生产生活意义重大。由于丁苯吗啉类似物在宿主系统内的代谢速度快，其抗侵袭性真菌感染（IFI）的体内表现受到严重限制。因此，提高这些化合物的代谢稳定性是防治IFI的一个活跃研究领域。作者以2,6-二甲基吗啉和哌啶为仲胺底物，利用该羰基三氟甲基胺化反应有效地取代了这些分子的甲基。在反应条件下，三氟甲基丁苯吗啉和苯锈定（4a）和（4b-d）的三氟甲基化产物很容易以良好的收率获得，证明了该方法在药物优化中的潜在应用（Figure 3）。

（图片来源：Chemical Science）

总结：作者开发了一种无金属条件下，从原料醛、仲胺和易得的CF₃自由基源快速构建β-三氟甲基叔胺的策略。β-羰基三氟甲基化胺化反应温和且操作简单，能够在复杂的环境中使用，并且能容易地构建出药物分子中的氟化叔胺片段。