SGLT-2抑制剂在心衰治疗中“转正”

2021年6月29日，在ESC HF 2021大会上意大利Brescia 大学的Marco Metra教授介绍了2021 ESC/HFA心力衰竭指南的药物治疗更新部分。这是新版指南的首次亮相，指南全文将于8月底在ESC2021大会上公布。

与上版指南[1]相比，新指南最大的变化之一就是将SGLT-2抑制剂列为了慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的基石药物之一。

与ARNI、ACEI、醛固酮受体阻断剂、β受体阻断剂做出了同等力度的推荐（Ⅰ类推荐），这意味着HFrEF药物治疗从最初的“黄金搭档”到近年来的“金三角”时代已经结束，HFrEF患者早期药物治疗的“四驾马车”策略[2]时代已经来临。

SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂是一类新型抗糖尿病药物。顾名思义，它通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2，从而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖，代表药物有恩格列净，达格列净，卡格列净，艾格列净。

那么，大家可能会觉得奇怪了，SGLT-2抑制剂在糖尿病的应用都属于初窥堂奥，为何又遍地开花，在心衰治疗中“上位”如此迅速呢？其实，在如今循证为王的时代，SGLT-2抑制剂在心衰治疗中的迅速崛起是建立在坚实的临床研究基础上的。

以礼来/勃林格殷格翰公司共同开发的恩格列净（欧唐静）为例，该药2014年获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病成人患者，而在2015年发表在《新英格兰医学杂志》的EMPA-REG试验[3]证明在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中，恩格列净可使心血管死亡相对风险减少38%，全因死亡相对风险降低32%，基于此研究，FDA在2016年12月又批准了恩格列净降低2型糖尿病患者心血管风险的新适应症。

而仅仅不到3年后的2019年7月，FDA授予了恩格列净降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡风险和因心力衰竭住院的风险的研究以快速通道资格。也就是说，要研究在不合并糖尿病的情况下，恩格列净对心衰患者是否会有获益？基于此背景，关于恩格列净最经典的EMPEROR-Reduced 试验[4]于2020年发表在《新英格兰医学杂志》上。

这是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，这项试验在20个国家的520个中心进行。旨在评估恩格列净治疗HFrEF患者的安全性和有效性。

该研究共纳入3730名左室射血分数≤40%，NYHA分级≥II级的心力衰竭患者，除推荐的治疗外，按照1：1随机分入恩格列净组（10 mg qd）或者安慰剂组。主要转归事件是因心血管死亡或因心衰住院。次要终点事件包括心衰住院（包括首次和再次住院）和eGFR的下降速度。

恩格列净组主要终点事件的发生风险显著低于安慰剂组（HR=0.75，95%CI 0.65-0.86；P＜0.001）；次要终点而言，恩格列净组心衰住院（包括首次和再次住院）的发生风险（HR=0.70，95%CI 0.58-0.85；P＜0.001）肾小球滤过率的下降速度均显著低于安慰剂组（P＜0.001）。

而在预先设定的分析中，研究者拟采用堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）评分，评估HFrEF患者使用恩格列净的终点获益是否受到其基线健康状态尤其是糖尿病的影响，以及进一步评估恩格列净对HFrEF患者生活质量的影响。

根据受试者基线时的KCCQ-CSS评分进行分组后，三组中接受恩格列净治疗的患者主要终点事件和次要终点的发生风险均低于使用安慰剂的患者，患者基线的健康状况并不影响恩格列净在终点事件上的获益（P-Trend＞0.05 for each）

EMPEROR-Reduced试验表明，在接受推荐治疗的HFrEF患者中，与安慰剂组相比，无论是否患有糖尿病，恩格列净都显著降低了患者心血管死亡或因心力衰竭住院的风险，同时具有减缓肾小球滤过率下降的作用。而基于这项试验的肾脏保护作用，FDA继续授予恩格列净快速通道资格，用于降低慢性肾脏疾病患者的肾脏疾病进展和心血管死亡风险，可以预见，在不久的将来，恩格列净在肾脏疾病的治疗中也有可能占据一席之地。

而几乎同时期发表在《Circulation》上的随机、双盲、安慰剂对照试验EMPATROPISM研究[5]则旨在评估恩格列净对非糖尿病HFrEF患者左心室容积、功能及生活质量的影响。

而这项研究表明，与安慰剂相比，恩格列净在HFrEF患者中显著减小了左室容积，减轻了左室肥厚，改善了左室射血分数，使左室球形变小，逆转了心室的不良重构；同时，恩格列净治疗的患者表现出运动能力的改善（高峰耗氧和6MWT测试）和生活质量的提高。因此，恩格列净能直接显著改善非糖尿病患者心脏功能，强烈支持使用恩格列净治疗独立于糖尿病状态的HFrEF心衰患者。

我们通过这些高质量的研究，回顾了恩格列净是如何在短短几年时间内从糖尿病治疗跨界到心衰治疗的。毋庸置疑，SGLT-2抑制剂堪称为近年来最伟大的“跨界之王”，在糖尿病、慢性肾脏、心衰等多个疾病领域取得了一次次突破性的进展，这些亮眼的成绩单为SGLT-2抑制剂的临床地位奠定了坚实的基础。

作者简介

陈文飞，四川省攀枝花学院附属医院，全科临床药师，主管药师。