原料药中试流程及常见问题汇总

中试阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。因此，中试放大很重要。正确认识并把握关键问题，需要逐步推进：

准确认识中试和小试的区分点

小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题....为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。

研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。原料药及中间体开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。

进入中试具备的基础条件

进入中试阶段，实验具备的基础条件：

1、小试收率稳定，产品质量可靠。
2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。
5、已提出原材料的规格和单耗数量。
6、已提出安全生产的要求。

进入中试研究成熟可使用的研究方法

关于中试放大的方法重要下面几种有：

经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征和反应条件。它也是目前药物合成中采用的主要方法。

相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。

数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法。它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛。现在引入了制药行业，它是今后发展的方向。

此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉，建设快。现在国外地制药设备厂商已注意到这方面的需求，已经设计制造了这类装置。

中试研究目的和任务是什么

中试放大阶段的目的和任务：

中试的目的：中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。总之，中试放大要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有良好的重现性和可靠性。产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受；三废的处理方案和措施的制订能为环保部门所接受；安全，防火，防爆等措施能为消防，公安部门所接受；提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。

中试生产的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。

1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。

2、设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。

3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。

4、反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。

5、工艺流程和操作方法的确定。提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。

6、进行物料衡算，对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。

7、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。

8、原材料中间体质量标准的制订。根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。

9、消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。

10、从实验室研究至中试生产。

中试放大的研究内容

中试放大研究的内容

1，生产工艺路线的复审

一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本确定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大试暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

2，设备材质与型式的选择
开始中试放大时应考虑所需的各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。

3，搅拌器型式与搅拌速度的考查
药物合成反应中的反应大多时非均相反应，其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效果好，传热，传质的问题表现步明显，但在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别时在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和时宜的搅拌速度。

4，反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大的要求。应该就其中的主要影响因素，如热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适合的反应条件。

5，工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料量的增加，因而有必要考虑反应与后处理的操作方法如何适应工业化生产的要求，特别要注意缩短工序，简化操作。

6，原材料和中间体的质量控制
原材料，中间体的物理性质和化工参数的测定。原材料和中间体质量标准的制定。

中试放大研究的具体操作

中试的具体操作：

1、以据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。
物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。

2、依据流程图和中试工艺进行中试工艺装置的安装。其中重要的方面包括：
在改装车间是要从安全，通风，采暖，照明，配电等方面加以考虑。依据设备布置来布置操作平台。设备安装和调试。

3、在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。

4、同时配合车间人员的操作培训，进行试车。试车的一般原则是先分步进行，考察每步操作和试车情况，然后在同时进行。

5、开始正式实验。正式实验过程中要考察的项目主要有：
1）、验证工艺，稳定収率。
2）、验证小试所用操作。
3）、确定产品精制方法。
4）、验证溶剂回收套用等方案。
5）、验证工业化特殊操作过程。
6）、详细观察各步反应热效应。
7）、确定安全性措施。
8）、制备中间体及成品的批次一般不少于３~５批，以便积累数据，完善中试生产资料。

6、提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。这是中试的最终目的。工业化生产依据中试提供的数据，可行工艺过程和设备选型，进行工业化设计，安装，试车，正式投入生产。

中试研究产生产品用途

中试产品的用途：

1、确认产品质量（杂质，溶剂残留等）；
2、工作标准品的装备；
3、进行必要的降解研究，稳定性研究及方法开发；
4、提供给客户进行初步剂型研究；

中试研究成功的十一个关键因素

确保中试完成的十一个关键因素：

1、 团队的合作

只有不同专业人员的紧密合作，才能得到稳定、可放大的工艺。化学家对于各种变量对于产品质量的影响有着深刻的理解。工艺工程师对于什么样的操作在生产中是不可行的或不安全的有更好的认识。

同时、如前文所述，有很多测试是化学家在工艺发展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸馏的实验，记录一下物系的压力、密度等物理参数。

2、 工艺发展和操作的原则

无论公司的大小，都需要制定一些基本的规则保证小试工艺安全的转移至公斤实验室和中试车间。

建立清晰、严格的规程和需要小试提供的文件资料，顶住压力，即使在有时限要求的情况下，依然严格执行。这些资料包括生产操作规程，并且有按此操作规程进行的三批小试试验，至少一批采用和生产相同规格的原料。清洗验证方案，避免交叉污染的可能。工艺安全分析资料。

虽然上述要求会影响“效率”，但在严格执行下，多年来没有出现过严重的事故和放大失败的批次。

3、设备台帐

建立公斤实验室和中试车间主要设备（反应釜、过滤器、干燥器、泵等）的操作和维护日志。包括批记录、清洗记录、验证记录和其它维护记录。

4、 样品数据库

建立样品数据库，收集整理每一个样品（产品、湿滤饼，蒸馏液，工艺副产物）数据。包括生产批号、采集时间、分析结果等。这些数据具有重要参考价值，收集整理可以保证数据不遗失。为了研究和法规的原因，常需要对这些样品再次分析确定，同时可以进行质量恒算。

5、 样品保存

随着样品数据库建立，需要设立专门的样品室保存样品，注意干燥、避光、低温。重要的是建立一个体系，便于需要时可以快速找到需要的样品。

6、 固定工艺

在试产前确定和解决相关问题。在放大前的最后时刻变更工艺是危险的。可能导致意外和安全问题。

7、 工艺风险评估（hazop分析）

在新工艺试产前要进行风险评估。应有不同部门人员组成评估组，对于整个工艺安全和预防措施进行详细审核。没有100%安全的工艺，但根据评估结果就可以采用相应的措施，避免或者减少安全事故。

8、 确定反应能量

对于放热反应的危害认识不足或没有辨识，这可能是造成重大伤害和事故的主要原因。生产中反应釜单位体积的传热面积远小于小试烧瓶。500ml烧瓶的传热面积大约为0.02㎡，而4000L的反应釜只有10.7㎡传热面积。

因此安全的放大反应需要进行量热或类似的实验。对于这方面的工作，正逐渐引起我们的重视。虽然没有发生过严重的事故，但生产中的冲料时有发生。在小试阶段要避免采用含有高能官能团的化合物（如含有多个胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能产生自由基的反应和产生气体的反应要有足够的重视，并在工艺转移时描述清楚。

9、 建立生产操作规程

生产操作规程的重要性无需多说，重要的是保证规程的时效，尽量减少文字错误。利用文档编辑时使用“复制—粘贴”在带来便利的同时，也会导致无意间的错误。这也是小试按照工艺规程重复实验的重要性。

10、 原材料

实验采用工业级原料，在扩产前对所有原料进行小试实验。这样如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化学纯度，物性对于反应也会有影响，比如固体物料的颗粒度。

11、 把握机会

为了准备中试生产需要大量的劳动、时间和金钱。然而很多时候，仅有有限的数据被收集。这就是为什么要尽可能利用每批生产机会去学习的重要性。一个详细的取样和分析计划可以帮助完成质量平衡计算，辨识没有预期的副产物和解决其它可能产生的放大问题。每一股工艺物流（包括废弃物）都要称量、取样。没有其它机会能象中试这样收集这么多的数据！

所有的观察现象都应记录，分离的中间体和样品应该留样备用。要利用机会收集尽可能多的放大数据并对生产进行详细的总结分析形成报告以备将来参考。

在生产转移时需要进行验证，在此之前需要进行试产熟悉工艺，确定工艺规程和操作规程，如果试产顺利，验证的时间也会缩短。而试产的顺利取决于前期的小试研发、中试阶段对于工艺问题研究的深入程度。

中试研究成功规避的十一个问题

工艺放大过程中遇到的很多“意外”，都是可以预测的，如果小试时能多注意一些细节，做一些简单的实验，收集一些数据，对以后的工艺放大会有很大帮助。

1、规避放大后的问题

工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主要是小试的混合效果和生产不一致。如果在小试已经评估过转速的影响，在出现问题时，就会快速找到原因，中试车间的反应釜都配有变频调速，可以进行适当的调整以确定合适的转速。

在放大中出现新的晶型也是常见的。

放大中，产品的分离也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平，杂质不能完全洗去。带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下可以代替离心机，使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆，洗涤效果要比离心机好。

产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响，小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。在实际生产中，由于蒸馏时间的延长，导致产物分解，发生副反应的情况出现多次。放大问题产生的原因，对于反应机理不理解，结晶和混合是最常见的三种原因。在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关，但根本在于对于化学的理解，除了主反应，还会有什么副反应发生？什么条件下会促进副反应的发生？放大中什么会改变？这些改变对反应选择性会有什么影响？在生产实际中，目前反应釜的传热条件基本无法改变（可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差，加热/冷却的速度来减少局部过冷/热），混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。

2、规避复杂

在工艺发展和放大中要尽可能简单，越简单，产生工艺错误的机会越少。在实际操作中，越复杂的工艺越不易为操作人员掌握，也很难通过操作规程详细的描述。

简化不仅是从安全考虑，同时可以减少生产周期，减少废物等。避免使用非常特殊的设备的反应。或者非常危险需要安全设施的反应，如硝化、氢化等。

工艺的简化来源于反应路线的简化，往往反应步数最少的路线就是最好的路线。在工艺研发阶段需要考虑是否可以避免中间体的分离，合并反应，减少溶剂使用的种类和数量。

3、规避投入所有原料再加热

工艺中最危险的操作之一是将所有反应物一起加入再升温反应。同样不要最后投料后再加入催化剂。危险在于一旦反应混合物达到反应温度开始反应，就没有办法停止。有些反应是高度放热的，并且会自行升温至越来越高的温度。如果达到混合物的沸点就会沸腾甚至冲料。有些原料会在更高温度发生降解，并且降解会自加速，放热会比反应本身更剧烈。当反应需要紧急冷却时，切换和降温也没有小试方便迅速。

当然对于已经理解并确定是安全的反应，一次投入原料是可以接受的。但对于首次放大的工艺应是禁止的。

放热反应最常用的控制是采用一种试剂滴加，滴加的时间取决于反应的热量和反应釜的移热能力。在滴加时，要避免原料的累积，造成突然反应，需要在适合的温度滴加，保证滴加的原料能立即反应，比如：格式反应。

4、规避在没有搅拌的情况下加热

生产中反应釜内的传热主要依靠搅拌。除了保证安全，良好的搅拌能减少釜内的温度差，使温度读数更准确。一般釜壁的温度会比体系中心温度更高些，会造成局部过热，是产品分解或结焦，最终影响产量和质量。也不能停搅拌，直到反应结束并冷却到安全温度。

比如一次事故的发生是由于有机胺和硫酸的强放热反应。按照工艺，需要在剧烈搅拌下将胺缓慢加入热硫酸中，反应是双相体系。一天操作员工更换，在没有开搅拌的情况下，开始加入胺，胺沉淀在反应釜底部没有反应。稍后另一个员工发现搅拌没有开，就启动了搅拌，在这一刻所有物料瞬间反应导致了爆炸。

5、不要忽视潜在的降解反应

不要在已知反应物降解温度50℃内进行反应，以免反应失控。除了对放热反应的量热评估，可以自加速的降解反应也需要考察。这需要附加的实验，比如绝热反应量热（ARC）,如果分析认为反应可能产生潜在的不稳定易降解产物，应进行相应的量热实验。

有些降解反应可能进行的很慢，通过常规的测试无法辨识。即使低于引发温度，反应放热依然会以很小的速度增加，等到发现温度明显上升时，分解反应已经发生。

国内一家原料药厂在进行重氮化反应时，在保温阶段，操作人员关闭蒸汽阀门，离岗吃饭，由于蒸汽阀门内漏，导致反应温度上升，重氮盐分解。由于无人值守，没有及时发现温度上升，等当班工人回岗发现温度异常上升时，反应已无法控制，最终发生爆炸，整个车间被毁。

6、规避向反应混合物中投加固体

不要将固体投入正在回流或热的反应混合物。这是在小试常见的操作，但在生产中难于实现。分次投加是为了控制反应，在小试中很容易实现。但在生产中投加固体物料必然要打开人孔，釜内已有的溶剂蒸汽会和空气形成爆炸性混合气体。如果物料反应很快，会导致料液喷出人孔（投钠氢时出现过类似事故）。

一种改进是考虑先加固体，再加溶剂。但改变投料顺序可能会影响反应的选择性。另外可以将固体溶解投加，甚至形成料浆再压入反应釜。

如果无法改变工艺，需要从工程方面考虑怎样进行密闭条件下的投加。这方面一直在进行尝试，进行改进，比如使用真空上料等，但目前还没有一个经济、良好的和普遍适用的解决方法，尤其对于一些具有腐蚀、剧毒品和流动性差的固体原料和中间体。

7、 规避蒸发至干

使用旋转蒸发将料液浓缩至干的操作是小试很常用的。但在车间大多数反应釜有大约10--20%最小搅拌体积。当料液浓缩到最后，不可避免会在没有良好搅拌的情况下对物料进行加热。没有搅拌情况下进行加热的危害前已述及。这会引起安全和质量问题。当蒸干是为了更换溶剂时，采用蒸至一定体积时，加入后一种溶剂反复拖带，可以避免浓缩至干的操作，但这需要看两种溶剂的相对挥发度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒体积蒸馏”。

浓缩至干的工艺在我们的生产中很常见，如果小试工艺提供的工艺浓缩至干，生产也会按照实行。浓缩至干的操作可能比较简便，但是不可控的，没有衡量标准，也只有在后续产量和质量出现问题才会发现可能是前步蒸的不够干。出现过搅拌轴断裂，溶剂替换不彻底导致产率下降，浓缩后搅拌不好淬灭冲料。因此在研发时需要考虑是否有更好工艺实现。

8、规避对工艺时间估计不足

对于初次接触工艺放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要这么长时间。重要的是在放大前进行所有涉及原料、中间体和产品的稳定性评估。避免反应后必须马上淬灭和分离的反应。

9、 规避忽视溶剂使用问题

小试中可能会用到具有良好溶解性、易于蒸馏回收的溶剂。但其中一些是在生产中需要避免的。这包括所有的一类溶剂，闪点低于-18℃的溶剂。正己烷的闪点-23℃，并且导电性差，一般国外企业在生产中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的问题，在一些工艺中还有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烃溶剂（氯仿，二氯乙烷等），但还是要尽量避免使用，在有些工艺中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

10 、规避对于淬灭和提取的忽视

很多放大的问题来源于后处理过程。因此应该得到和反应一样的重视。避免分层的上层是废液。提取往往是溶剂体积最大的步骤，为了提高单位体积的产能，应该尽量减少提取用的溶剂。随着溶剂数量的增加，分层和放料的时间也随之延长，乳化的现象可能加剧。在弱酸/碱环境下，萃取和分离时间的延长可能导致含易水解官能团的化合物水解。

在一个API中间体放大到80吨/年的规模时，其中一步提取需要2000L溶剂提取两次，共4000L溶剂，溶剂的转移就需要三四个小时。

乙酸乙酯作为一种常见的萃取溶剂，在酸/碱性环境下易水解产生乙酸，从而使体系酸性增强。可以采用更稳定的乙酸异丙酯或丁酯代替，溶剂饱和含水量较低更易回收。

11、 安全

安全是最重要的。这里强调的是不要冒险把有限的原料一次性反应完。要预备可能的失败，尤其是对于新工艺。可以分成两批或更小的批次进行，避免由于所有的原料都用光而导致项目的暂停。同时小的批次单位传热面积更高，混合问题会减少，放大因数也相应减少。